ПРОБІОТИЧНІ НАУКОВІ ПРИНЦИПИ ТА КЛІНІЧНІ ПЕРЕВАГИ - PDF Завантажити безкоштовно
1 CAMPUS INNENSTADT KINDERKLINIK І KINDERPOLIKLINIK У Д-Р В. ГАУНЕРШЕН ДИТЯЧА ЛІКАРНЯ ПРОБІОТИКА: НАУКОВІ ПРИНЦИПИ ТА КЛІНІЧНІ ПЕРЕВАГИ Проф. мед. Йоганнес Хюбнер Кафедра дитячих інфекційних хвороб v. Дитяча клініка Хаунера, Мюнхенський університет імені Людвіга Максиміліана
2 Хюбнер Дж., Франц С, Копп М Дтш. Med. Wochenschr. 133:
3 Пробіотики Наукове обгрунтування Іллі Ілліча Мечникова (медицина Нобелівської премії 1908 з Полом Ерліхом) життєздатні мікроорганізми, що мають оздоровчий вплив на господаря Пребіотики: неперетравлювані вуглеводи (клітковина) як селективна поживна основа для окремих видів кишкових бактерій для цілеспрямованої модифікації кишкової флори
4 Характеристика бактеріальних екосистем велика кількість різних видів високий вміст бактерій характерний склад флори взаємозалежність різних бактерій якісна та кількісна стабільність компонентів флори
9 Шлунково-кишкова бактеріальна флора
живих бактерій на грам стільця (товста кишка) шар епітеліальних клітин відокремлює просвіт кишечника від лімфатичного або кровоносного русла кількість бактерій в кишечнику людини є шлунково-кишкова флора складається з різних видів величезної метаболічної здатності кишкової флори
10 Джеффрі Гордон, Вашингтонський університет, Сент-Луїс Метагеноміка Культурно-незалежний аналіз складу та динамічної взаємодії бактеріальних колективів на різних рівнях: ДНК - РНК мікробіома (мета) - метаболом транскриптомних метаболічних мереж
11 Культурно-незалежні дослідження екології шлунково-кишкового тракту Велика кількість не культивованих/не культивованих бактерій Висока специфічність для господаря Вплив генотипу хазяїна Високий рівень стабільності у здорових людей Вплив через захворювання шлунково-кишкового тракту та введення антибіотиків Вік
12 Дослідження шлунково-кишкової екосистеми Жодна складна бактеріальна екосистема не була повністю проаналізована, до теперішнього часу приблизно% флори товстої кишки є обов’язковим анаеробним, багато видів не можна культивувати. Клітини Панета
13 Різноманітність мікробної флори кишечника людини 3 здорових досліджуваних зразки калу та тканини слизової оболонки з 6 рівнів (сліпа кишка, висхідна кишка, K. transversum, K. descendens, сигмовидна та пряма кишка) Виділення ДНК, ампліфікація ПЛР та аналіз 16S rdna Science 308:; 2005
14 Різноманітність мікробної флори кишечника людини 395 Бактерії Phyla 1 Archeae Phylus 62% нових послідовностей бактерій 80%, які раніше не культивувались, переважно грампозитивних бактерій (61% Clostridia) та Bacteroides spp., Лише приблизно 0,1% протеобактерій 3 нові лінії (між ціанобактеріями та хлоропластами) Наука 308:; 2005
15 Наш мікробіом містить у 100 разів більше генів, ніж наш геном. Люди - це суперорганізми, метаболізм яких є злиттям мікробної та людської діяльності. Gill et al., Science 312:; 2006
16 Завдання фізіологічної флори кишечника Виробництво вітамінів (наприклад, вітамін К) Розпад харчових компонентів Резистентність до колонізації Регулювання розвитку епітелію кишечника та ангіогенез Регулювання накопичення жиру Розвиток вродженого та адаптивного імунного захисту
18 Розвиток вродженого імунного захисту у асептично виведених мишей не розвиває повноцінної імунної системи: системний дефіцит Т-клітин TH 1/TH 2 дисбалансує порушений лімфоїдний органогенез для дозрівання імунної системи необхідні спеціальні імуномодулюючі молекули симбіотичних кишкових бактерій Mazmanian et al., Cell 122:; 2005 рік
19 Гігієнічна гіпотеза Зниження впливу інфекційних мікроорганізмів у ранньому віці призводить до посилення алергії (Strachan BMJ 1989) Збільшення рівня захворюваності на атопію в промислово розвинутих країнах, але не в країнах, що розвиваються Атопіки та неатопіки мають різний склад кишкової флори Атопіки та вільні від зародків миші мають TH 2 - цитокіновий профіль
20 Проект “Мікробіом людини” 247 здорових досліджуваних, чоловічі та жіночі мікробіологічні матеріали на 15 (чоловічих) та 18 (жіночих) частинах тіла, носа, ротової порожнини, горла, піхви та калу Пілотні дослідження: шкіра (псоріаз), шлунково-кишковий тракт ( Крона/CU) та сечостатевих шляхів (бактеріальний вагіноз)
22 Проект "Мікробіом людини" Кожне середовище існування характеризується відносно невеликою кількістю дуже надлишкових "таксонів-сигнатур". Поява цих таксонів та відповідних генів сильно варіюється у окремих особин. Метагеномні метаболічні шляхи представлені метагеномічно і є дуже стабільними в середовищах існування Консорціум проекту "Мікробіоми людини" 486:
23 Актуальність досліджень мікробіомів Огляд нормальної бактеріальної флори людини Значення для клінічних питань Розвиток запальних захворювань кишечника Розвиток алергічних захворювань Розвиток аутоімунних захворювань Розвиток ожиріння Варіанти лікування (пробіотики, трансплантація калу) селективні чи окультні «імунні дефекти»? Сприйнятливість до пухлинних захворювань? Поведінка або психічна хвороба?
24 Розлади шлунково-кишкової флори пов’язані із захворюваннями Cho & Blaser, Nat Rev Genetics 2012
25 Застосовуються (серед інших) такі пробіотики: Молочнокислі бактерії: Лактококи Лактобактерії Біфідобактерії Ентерококові дріжджі (Saccharomyces boulardii, S. cervisiae) Escherichia coli Nisle 1917 Bacillus cereus Streptococcus thermophilus Clostridium butyricum MIYAIRI
26 Механізми дії пробіотиків Ефект Підтримка бар’єру слизової оболонки Регулювання адекватної бактеріальної колонізації Активація кишкових імунних механізмів Модуляція запалення кишечника Механізм Зменшення проникності слизової Збільшення вироблення слизу Посилення щільних зв’язків Зменшення транслокації бактерій Пептиди модуляція мікрофлори Виробництво антимікробних препаратів Зниження внутрішньопросвітнього рН конкурентного витіснення патологічних бактерій, збільшення продукції IgA, вироблення коротколанцюгових жирних кислот, збільшення фагоцитозу лейкоцитів крові, збільшення продукції цитокінів Т-клітинами та макрофагами, збільшення продукції протизапальних цитокінів, зменшення продукції прозапальних цитокінів, сприяння цитокіну Th1 Профіль
27 Механізми дії пробіотиків Bron PA, van Baarlen P, Kleerebezem M Nature Reviews Microbiology 10:66 78.
28 Безпека пробіотиків Щороку вводять понад 20 мільярдів доз пробіотиків Побічні ефекти трапляються дуже рідко! Тривале, широке застосування L. rhamnosus GG у Фінляндії: 29 Безпека пробіотиків 3 випадки гриби Saccharomyces cerevisiae протягом 2 тижнів лише загальний фактор ризику: введення Ультралевури (містить S. boulardii) через носогастральний зонд Огляд літератури виявлено ще 57 випадків. Фунгемія S. cerevisiae 60% були хворими на реанімацію, 45% отримували пробіотики, 30% померли від Munoz, CID 2005
30 Безпека пробіотиків PROPATRIA: велике голландське дослідження (подвійне сліпе, контрольоване плацебо) щодо ефективності пробіотиків при гострому панкреатиті 24 смерті (16%) у терапевтичній групі проти 9 (10%) у контрольній групі Харчові добавки Ecologic 641 (Winclove), (L acidophilus, L. casei, L. salivarius, Lactococcus lactis, Bifidobacterium bifidum і B. lactis), КУО, що вводиться через носогастральний зонд. Дослідження скасовано Наука, 1 лютого 2008 р.
31 Безпека пробіотиків Комерційні препарати-пробіотики часто не відповідають інформації, що міститься на етикетці Випробовано: 213 культур від 26 виробників (57% лактобактерій, 22% біфідобактерій), 28% неточної інформації щодо видів (27 випадків) або роду (19 випадків). 34 товарів від 10 виробників Huys. Res Microbiol 2006
32 Безпека пробіотиків Хворий 65-ти років з аортобіліаковим ендопротезом внаслідок периграфтних інфекцій та спондилодисциту через 18 місяців після операції повторна септицемія з кишковими бактеріями, кандидами та Lactobacillus casei immunitas defensis Schwacha H, et al Ендоскопія 38 Suppl 2: E51.
33 показання до пробіотиків (серед інших) терапія та профілактика шлунково-кишкових інфекцій хронічні запальні захворювання кишечника респіраторні інфекції ревматоїдний артрит алергія, атопія, астма галітоз депресія передчасні пологи злоякісні новоутворення.
34 Відповідні аналізи Кокрана 1. Alfaleh K, Anabrees J, Bassler D, Al-Kharfi T Пробіотики для профілактики некротизуючого ентероколіту у недоношених дітей. Кокранівська база даних систематичних оглядів (в Інтернеті) CD Johnston BC, Goldenberg JZ, Vandvik PO, Sun X, Guyatt GH Пробіотики для профілактики діареї, асоційованої з педіатричними антибіотиками. Кокранівська база даних систематичних оглядів (Інтернет) CD Allen SJ, Martinez EG, Gregorio GV, Dans LF Пробіотики для лікування гострої інфекційної діареї. Кокранівська база даних систематичних оглядів (Інтернет) CD Bernaola Aponte G, Bada Mancilla CA, Carreazo Pariasca NY, Rojas Galarza RA Пробіотики для лікування стійкої діареї у дітей. Кокранівська база даних систематичних оглядів (онлайн) CD Boyle RJ, Bath-Hextall FJ, Leonardi-Bee J, Murrell DF, Tang ML Пробіотики для лікування екземи. Кокранівська база даних систематичних оглядів (онлайн) CD Osborn DA, Sinn JK Пробіотики у немовлят для профілактики алергічних захворювань та харчової гіперчутливості. Кокранівська база даних систематичних оглядів (онлайн) CD Rolfe VE, Fortun PJ, Hawkey CJ, Bath-Hextall F Пробіотики для підтримки ремісії при хворобі Крона. Кокранівська база даних систематичних оглядів (онлайн) CD
35 Чіткі рекомендації щодо пробіотиків у педіатричних пацієнтів NEC Cochrane Analysis 2011: «пробіотики запобігають важкому розвитку НЕК та спричиняють смертність у недоношених дітей» відкриті питання! гостра інфекційна діарея Кокрановський аналіз 2010: позитивний ефект із укороченням симптомів в середньому на 24 години асоційована з антибіотиками діарея позитивний ефект при аналізі Кокрана 2011: висока доза (> 5x10 7 КУО) та використання S. boullarii та L. rhamnosus
36 Пробіотики для алергії та атопічних висипань суперечать результатам: аналізи Кокрана у 2007 та 2008 рр. Не виявляють чітких ефектів. 2 нові мета-аналізи: чітка гетерогенність (Pelucchi C та ін. Епідеміологія 23:) Вплив лактобактерій під час вагітності (Doege K, et al. харчування 107: 1 6)
37 Рекомендації фахівців Докази захворювання Пробіотики Профілактика гострої діареї (діти, дорослі) B LGG, L. casei, L. acidophilus, S. boulardii Терапія гострої діареї A Біфідобактерії антибіотик-доц. Діарея A S. boulardii, LGG Helicobacter pylori C L. johnsonii C. ulcerosa, M. Crohn C E. coli Nissle, Bifidobacteria, Lactobacillus, S. boulardii Синдром подразненого кишечника C L. plantarum, B. infantis Поліпшення імунної відповіді Профілактика серцево-судинних Хвороби B L. acidophilus, L. plantarum, LGG, L. johnsonii C Лактобактерії в молоці та йогурті J Clin Gastroenterol 2006; 40: 275-78
38 Трансплантація фекалій «найекстремальніша» форма лікування пробіотиками відмінні результати у невеликих серіях у пацієнтів з рецидивуючим та/або рефрактерним на терапію C. diff колітом (наприклад, Gough et al. Clinical Infect Dis 2011 та Nood E et al. N Engl J Med 2013 ) Індивідуальні звіти про загоєння C. ulcerose та M. Crohn Amsterdam схема: гомогенізуйте 120 г стільця здорового донора у 300 мл 0,9% NaCl за допомогою побутового змішувача протягом 2-4 хвилин. Фільтруйте суспензію за допомогою кавового фільтрувального паперу і вводите через назогастральний зонд. Донор, напр. здорові родичі, раніше обстеження калу та серологія, напр. Гепатит та ВІЛ
39 Резюме Ефективність пробіотиків доведена за деякими показаннями. Ефективність залежить від препарату та штаму. На сьогодні наукові принципи зрозумілі лише частково. Збільшення кількості добре проведених, контрольованих досліджень та метааналізів
40 відкритих питань точний механізм дії для певних видів та певні показання роль вірусів та гельмінтів щодо розвитку нормальної імунної відповіді оптимальні препарати для конкретних показань побічні ефекти/небезпека для певних видів та певних груп пацієнтів різні форми застосування та препарати недостатньо вивчені відсутні відсутні великі клінічні дослідження та мета-аналізи для більшість рекомендованих показань