Прогестинові контрацептиви тривалої дії - Pharma -kritik - Інформація про Інтернет
Прогестинові контрацептиви тривалої дії
На додаток до комбінованих гормональних контрацептивів, які все ще найчастіше використовуються сьогодні, також розроблені чисті прогестинові контрацептиви. Вони особливо придатні для використання як контрацептиви тривалої дії. З одного боку, їх можна вводити внутрішньом’язово у вигляді депо-препаратів. З іншого боку, існують також депо-системи, які підшкірно імплантують або вводять внутрішньоматково і ефективні роками. Прогестинові контрацептиви тривалої дії вважаються особливо безпечними контрацептивами.
Депо медроксипрогестерон
Медроксипрогестерон ацетат (МРА) - це синтетичний прогестин, який застосовували в протизаплідних засобах, для заміщення гормонів та, раніше, для лікування метастатичного раку молочної залози. Депо-препарат з МРА (Depo-Provera®) був запроваджений як контрацептив у понад 90 країнах з 1967 року і використовується як один з найважливіших контрацептивів у державних програмах контролю народжуваності в країнах Африки та Азії.
Окрім гестагенного, медроксипрогестерон також має андрогенну та антиестрогенну дію. Він пригнічує вивільнення гонадотропінів. Інгібування овуляції та зміни ендометрію та цервікального слизу відповідають за контрацептивний ефект. Внутрішньом’язово Депо-МРА всмоктується з тканини. Пікові рівні в плазмі досягаються приблизно через 3 тижні. Їх кількість порівняно сильно варіюється від однієї особини до іншої. Протягом наступних тижнів рівень повільно падає (очевидний період напіввиведення близько 50 днів); Активний інгредієнт можна виявити в крові протягом 9 місяців після одноразового введення. (1) Народжуваність повертається із затримкою. МПА в основному метаболізується в печінці. Цитохром CYP3A відіграє у цьому певну роль.
Найбільші дослідження, що вивчають ефективність депо МПА як протизаплідних засобів, датуються 1980-ми роками і координувалися дослідницьким відділом ВООЗ у всьому світі. У цих дослідженнях ВООЗ, які тривали по два роки і в яких брали участь понад 2500 жінок, депо МПА порівнювали з іншим депо-гестагеном, якого немає у Швейцарії. Ризик небажаної вагітності був дуже малим: із 1587 жінок, які проходили лікування депо МПА, дві завагітніли протягом одного року (індекс Перла 0,1 на 100 жінок/рік). Згідно з оглядом Кокрана, який включає подальше дослідження, індекс Перли Depot-MPA становить 0,2. (2) Виробник надає Індекс Перла 0,3.
Депо-МРА також досліджувались за іншими показаннями в ряді досліджень. Наприклад, біль, пов'язаний з ендометріозом, функціональна метрорагія/гіперменорея та припливи після менопаузи можуть сприятливо впливати на депо МПА.
Майже регулярно порушення менструального циклу виникають під час лікування депо МПА, як це характерно для лікування лише прогестином. Можуть виникати нерегулярні кровотечі різної форми та інтенсивності. Через 12 місяців більше половини тих, хто отримував лікування, мають аменорею. Тривала кровотеча є однією з найпоширеніших причин зупинки МРА. Якщо протипоказання відсутнє, препарат естрогену або комбінований контрацептив може скоротити безперервну кровотечу. Крім того, збільшення ваги, головні болі, зміна настрою та біль у животі є найпоширенішими несприятливими ефектами. (3)
Згідно з кількома дослідженнями, лікування депо МФА може призвести до зменшення щільності кісткової тканини. Передбачається, що за це відповідає знижений ефект естрогену. У неопублікованому плацебо-контрольованому дослідженні щільність кісткової тканини у дорослих жінок зменшилась на 5-6% у хребті, стегні та шиї стегна після 5 років лікування. Через два роки після припинення лікування різниця до групи плацебо знову була меншою, але все ще статистично значущою. (1) У дослідженнях у випадку контролю щільність кісткової тканини також була нижчою у підлітків, які отримували депо МПА, ніж у контрольній групі. Це спонукало Американське агентство з лікарських засобів випустити попередження у 2004 році та обмежити затвердження депо МРА, що сьогодні також застосовується до Швейцарії (див. Нижче). (4) Лікування депо МФА знижує загальний вміст ЛПНЩ та ЛПВЩ. Рівень холестерину легко. Клінічне значення цієї зміни невідоме. Ризик тромбозу та раку молочної залози зростає менше, ніж при застосуванні комбінованих гормональних контрацептивів. (1,3)
Є дані, що екзогенні прогестини можуть спричинити вади розвитку під час вагітності. Перед використанням слід виключити вагітність. Контрацепція депо-МФА під час годування груддю вважається прийнятною, хоча МФК виводиться з грудним молоком. Немає відомих негативних наслідків для дітей на грудному вигодовуванні. (3)
Очікувати взаємодії при одночасному застосуванні індукторів CYP3A, таких як фенітоїн та інші протиепілептичні препарати, тому інтервал ін’єкцій слід скоротити до 8–10 тижнів при одночасному застосуванні. Препарати звіробою також можуть знизити ефективність.
Дозування, введення, витрати
Depot-Medroxyprogesteron (Depo-Provera®) доступний у вигляді одноразового шприца або ампули для пункції 150 мг. Він затверджений як засіб контрацепції та для лікування менопаузальних вазомоторних розладів у жінок, яким естрогени протипоказані. Тривалість лікування більше 2 років рекомендується лише в тому випадку, якщо використання інших контрацептивів неможливе. Депо-МПА вводять кожні 12-13 тижнів у дозі 150 мг в/м. вводиться. Річні витрати на ліки становлять близько 140 швейцарських франків, плюс витрати на чотири ін'єкції, що призводить до додаткових річних витрат близько 100 швейцарських франків. Це означає, що лікування в середньому дорожче, ніж підшкірним імплантатом, ВМС або дешевою таблеткою.
Підшкірний імплантат етоногестрелу
Перший препарат для підшкірної імплантації гестагенного депо з левоноргестрелом (Norplant®) був введений в 1983 році. З часом він отримав подальший розвиток, але вже не продається у Швейцарії. Однак у Швейцарії затверджено підшкірний імплантат з етоногестрелом (Implanon ®). Перевагою підшкірного імплантату є надійна контрацепція протягом декількох років після імплантації.
Імпланон® складається з пластикового стрижня довжиною 4 см і діаметром 2 мм, який імплантується в підшкірну клітковину медіального плеча. Основна частина містить 68 мг етоногестрелу, який, як і інші прогестини, пригнічує вивільнення гонадотропінів і, отже, овуляцію. Зміни ендометрію та цервікального слизу також частково відповідають за контрацептивний ефект. Етоногестрел діє як дезогестрел, метаболіт якого він є менш андрогенним, ніж левоноргестрел.
Щодня з депо випускається близько 60 - 70 мкг етоногестрелу, який практично на 100% є біодоступним. Через три роки обсяг доставки падає приблизно вдвічі. Етоногестрел метаболізується в печінці, причому цитохром CYP3A відіграє важливу роль. Після видалення імплантату рівень плазми знижується до незмірно низьких значень протягом тижня. (5,6)
У 8 порівняльних дослідженнях Implanon® та Norplant® загалом протягом 3 років спостерігали понад 1400 жінок. Жінки, що страждають ожирінням, не були включені в дослідження, оскільки імплантат етоногестрелу в них менш надійний. Протягом приблизно 27 000 місяців, протягом яких імплантати залишались на місці, у цих дослідженнях взагалі не було вагітності. Однак пізніше виробнича компанія визнала, що в деяких дослідженнях не всі дані були правильно повідомлені. (7)
Часом повідомляється про місцеве подразнення шкіри після імплантації (5%) та біль від імплантату на місці (4%). Тривале запалення, синці та інфекції рідкісні. Видалення може бути важким, якщо стрижень неможливо промацати, оскільки він був імплантований занадто глибоко або вдруге вивихнутий. Для пошуку імплантату, який неможливо промацати, рекомендується ультразвукове дослідження; якщо це не вдається, рекомендується магнітно-резонансна томографія. (8)
Іншими відносно поширеними побічними ефектами є головний біль та біль у грудях. Прищі можуть погіршитися після імплантації, але вони також можуть покращитися. Рівень холестерину може дещо знизитися, але HbA1c може зрости. Іноді виявляються підвищені значення білірубіну та гамма-GT, можливо, як вираз незначного порушення функції печінки. Контрацептиви, що містять лише прогестин, впливають на згортання крові в меншій мірі, ніж комбіновані, а також менше піднімають артеріальний тиск. На відміну від депо-медроксипрогестерону, у імплантатів прогестину не виявлено зниження щільності кісткової тканини. (8)
Є дані, що екзогенні прогестини можуть спричинити вади розвитку під час вагітності. Перед імплантацією слід виключити вагітність. Етоногестрел проникає у грудне молоко, але використання як протизаплідних засобів під час грудного вигодовування вважається прийнятним.
Етоногестрел є субстратом цитохрому CYP3A. Інгібітори CYP3A, такі як кларитроміцин (Klacid® та ін.), Кетоконазол (Nizoral®) та антиретровірусні препарати, такі як ритонавір (Norvir®), можуть призвести до підвищення рівня етоногестрелу та посилення побічних ефектів. Індуктори CYP3A, такі як фенітоїн, карбамазепін, рифампіцин (Rimactan®) або звіробій, можуть погіршити контрацептивний ефект імплантату, прискорюючи деградацію етоногестрелу. Тому Implanon® не слід застосовувати під час прийому фермент-індукуючих препаратів.
Дозування, введення, витрати
Імплантат Етоногестрел (Implanon®) схвалений як гормональний контрацептив. Її імплантують під місцевою анестезією за допомогою аплікатора в підшкірну клітковину домінантної надпліччя вздовж борозни біципіту. Якщо гормональні контрацептиви не приймались, імплантація повинна проводитись з 1 по 5 день періоду. Імплантат видаляється за допомогою затискача після розрізу під місцевою анестезією. Імплантат слід видалити не пізніше 3 років, оскільки надійна контрацепція доведена лише протягом 3 років. У разі ожиріння зміну слід розглянути через 2 роки.
Імплантат коштує 332,55 швейцарських франків, плюс витрати на імплантацію та видалення під місцевою анестезією. Звичайні ціни в Швейцарії складають 400 швейцарських франків за імплантат плюс імплантація та 150 швейцарських франків за видалення. Якщо імплантат залишити на три роки, як було заплановано, це призведе до щорічних витрат близько 180 швейцарських франків. Це дешевше, ніж лікування депомедроксипрогестероном, але дорожче, ніж ВМС або мікро- або міні-таблетки.
Внутрішньоматкова система левоноргестрелу
В якості подальшого розвитку мідних спіралей у 70-х роках були розроблені внутрішньоматкові системи (ВМС), які виділяють гормони в порожнину матки, де вони діють місцево. Сьогодні найпоширенішим є Т-подібний ВМС, який постачає левоноргестрел, який також використовується в комбінованих контрацептивах та підшкірних імплантатах. У Швейцарії IUS продається під назвою Mirena®.
Поміщений у порожнину матки, IUS спочатку виділяє близько 20 мкг левоноргестрелу на день з циліндричного резервуара у вертикальній нозі. Прогестин поглинається ендометрієм, де він досягає високих концентрацій і звідки він також доступний системно. Виміряні рівні плазми показують значний розподіл між окремими людьми. У середньому вони приблизно вдвічі нижчі за показники, досягнуті при пероральному або підшкірному введенні. Зміна в’язкості цервікального слизу головним чином відповідає за контрацептивний ефект. Проліферація ендометрію також зменшується, і атрофія ендометрія розвивається протягом декількох тижнів, що також може перешкоджати вагітності. Вплив на ендометрій також зменшує тривалість та інтенсивність менструальних кровотеч; Аменорея часто виникає через кілька місяців, але без регулярного придушення дозрівання яєчників та овуляції. Кількість вивільненого левоноргестрелу з часом зменшується. (10) Левоноргестрел метаболізується в печінці із залученням CYP3A. Метаболіти в основному гормонально неактивні.
Як і інші довготривалі контрацептиви, левоногестрел IUS вважається дуже надійним контрацептивом. Дослідження зафіксували високий рівень ефективності протягом 5 років. Огляд Кокрана підсумовує 4 рандомізованих порівняльних дослідження з внутрішньоматковою внутрішньоматковою спіраллю та 1 порівняльне дослідження з підшкірним імплантатом левоноргестрелу із загальним обстеженням понад 8000 жінок. У порівнянні з мідними спіралями з мідною поверхнею більше 250 мм2 та порівняно з підшкірним імплантатом, не було відмінностей у ризику вагітності. Однак ризик вагітності з мідною котушкою з площею поверхні менше 250 мм2 був трохи вищим. (11)
Ефективність вивільнення прогестину ВМС при лікуванні функціональної менорагії/гіперменореї не порівнювалась у рандомізованих дослідженнях з плацебо або не проводила лікування. Якби жінки з менорагіями лікували ВМС левоноргестрелу замість прямої гістеректомії, можна було б позбутися доброї половини запланованих гістеректомій. При порівнянній якості життя витрати, розраховані протягом 5 років, були значно нижчими, ніж у групі, в якій гістеректомія виконувалась безпосередньо. повідомлено. (13)
У менших дослідженнях левоноргестрел IUS також досліджували для лікування симптомів ендометріозу. Внутрішньоматкова спіраль може полегшити симптоми менструального циклу та запобігти рецидивам після хірургічного лікування. Однак немає досліджень, які б надійно довели таку користь. (14)
Зміна частоти та тяжкості кровотечі є найпоширенішими побічними ефектами ВМС левоноргестрелу. Виділення спостерігаються часто, особливо в перші кілька місяців після імплантації, а потім зазвичай перетворюються на аменорею. Порівняно з іншими гестагенними контрацептивами, аменорея ще частіше зустрічається при ВМС. Хоча зазвичай бажана легша або відсутність кровотеч, дослідження показали, що відсутність менструацій є найпоширенішою причиною передчасного видалення ВМС. Важливо мати хорошу інформацію про очікувані зміни кровотечі перед імплантацією. Також можуть виникати більш часті та тривалі кровотечі. (11)
Інші гормональні побічні ефекти також подібні до ефектів інших методів лікування прогестином: можуть виникати головні болі, вугрі, збільшення ваги та перепади настрою та більші кісти яєчників. Здається, немає ніякого негативного впливу на щільність кісток.
Місцеві проблеми подібні до проблем негормональної ВМС. Вставка може бути болючою, саме тому може виникнути необхідність у блокуванні шийки матки, особливо у жінок, що народили народження. Найбільш побоюється перфорація матки, яка може статися під час введення. У літературі наводиться частота від 0 до 1,3 на 1000 родовищ. Введення після народження або переривання та ретрофлексія матки даються як фактори ризику. ВМС також може змінити своє положення пізніше: якщо шви, прикріплені до ВМС для локалізації, неможливо промацати або не видно під час огляду, внутрішньоматкове положення слід перевірити за допомогою вагінального ультразвуку. (10)
Наявність внутрішньоутробного чужорідного тіла може сприяти місцевій інфекції. У жінок з вищим ризиком захворювань, що передаються статевим шляхом, показання до ВМС повинні бути обережними. Перед розміщенням інфекцію слід виключити або лікувати. Вагітності були описані в окремих випадках із встановленою ВМС. Левоноргестрел у невеликих кількостях виводиться з грудним молоком у годуючих матерів. Однак негативні наслідки для дитини, яка перебуває на грудному вигодовуванні, схоже, не спостерігаються. (10)
Не вивчалось, але можливо, що інгібітори CYP3A призводять до більш високого рівня левоноргестрелу в плазмі та до більшої кількості гормональних побічних ефектів. Оскільки місцева доступність ендометрію в основному не залежить від індукторів CYP3A, це не повинно загрожувати контрацепції.
Дозування, введення, витрати
Mirena® - це Т-подібна пластикова конструкція загальною довжиною 32 мм, і в складеному вигляді вона має діаметр 4,8 мм у діаметрі. Циліндричний резервуар у вертикальній кінцівці містить загальну дозу 52 мг левоноргестрелу. Рекомендований час зберігання як протизаплідних засобів та для лікування менорагії становить 5 років; У жінок, яким на момент введення виповнилося 45 років, можна розглянути більш тривалий період лікування. (15) Для профілактики гіперплазії ендометрія із заміщенням естрогеном задокументована максимальна тривалість лікування 2 роки. Правильне внутрішньоутробне положення слід підтвердити за допомогою ультразвукового дослідження після встановлення. Як правило, ВМС можна видалити, натягнувши шви, що виступають із шийки матки. За потреби можна вставити нову ВМС
IUS коштує 228,85 швейцарських франків. Згідно з тарифом Tarmed, вставка та ультразвуковий контроль також коштують близько 130 швейцарських франків та відстань до 25. При 5-річній тривалості щорічні витрати становлять близько 80 швейцарських франків. Це значно дешевше, ніж інші гормональні контрацептиви.