Регуляція ліпідного обміну гормонами щитовидної залози - Роль гіпоталамуса

Кетрін Готтін 1, Бастієн Сімоно 1 та Ерве Ле Стенф 2

ліпідного

1 M1 Біологія охорони здоров'я, Університет Парижа-Сакла, 91405 Орсе, Франція
2 Молекулярна нейроендокринологія групи прийому їжі, Університет Париж-Суд, CNRS UMR 9197, Інститут неврології Париж-Сакла (Neuro-PSI) - CNRS UMR 9197, Орсе, Франція

Третій рік в рамках навчального модуля "Фізіопатологія сигналізації", запропонованого Університетом Париж-Суд, студенти магістра "Біологія та здоров'я" Університету Париж-Сакла стикаються з вченим-письменником. Вони відібрали 8 останніх наукових статей у галузі клітинної сигналізації, що представляють оригінальні результати, через різні експериментальні підходи на теми, починаючи від взаємозв'язку хазяїн-збудник та закінчуючи терапевтичними інноваціями, включаючи печінкову сигналізацію та метаболізм. Після підготовчої роботи, проведеної з викладацькою групою, студенти, організовані в парах, потім склали під керівництвом дослідників Новину, в якій висвітлювались основні результати та оригінальність вивченої статті. Вони дуже цінували це посвячення у написанні наукових статей, і, як ви прочитаєте, вони з ентузіазмом ставляться до цієї роботи! Дві з цих новин опубліковані в цьому номері, інші - у попередніх номерах.


Стаття, опублікована на умовах, визначених ліцензією Creative Commons Attribution CC-BY (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0), яка дозволяє без обмежень використання, розповсюдження та відтворення на будь-якому носії, який за умови правильного цитування з оригінальної публікації.

Виховна команда

Карім Беніхуд (професор, Університет Париж-Суд)

Софі Дюпре (викладач, Університет Париж-Суд)

Олів'є Гіттет (викладач, Університет Париж-Юг)

Hervé Le Stunff (професор, Університет Париж-Юг)

[email protected]

Координатор серіалу - Лоре Куломбель.

Центральна дія гормонів щитовидної залози впливає на регуляцію периферичного ліпідного обміну через вегетативну нервову систему

Регулювання периферичного ліпідного обміну дією гормонів щитовидної залози в гіпоталамусі. Введення гормонів щитовидної залози (Т3) у гіпоталамус стимулює печінковий ліпогенез та термогенез бурої жирової тканини. Стимуляція синтезу печінкових ліпідів відбувається через блукаючий нерв парасимпатичної нервової системи. Це спричиняє збільшення експресії мРНК, що кодує DGAT1, що каталізує перетворення DAG у тригліцериди. Навпаки, Т3 діє на коричневу жирову тканину через симпатична нервова система, що призводить до збільшення всмоктування глюкози та ліпідів та посилення активності мітохондрій. Це пов’язано з підвищеною експресією мРНК, що кодує UCP1, що стимулює термогенез, який підживлюється тригліцеридами з печінки. Зрештою, цей термогенез дозволяє збільшити витрати енергії, що призведе до втрати ваги. AMPK: АМФ-активована протеїнкіназа; DAG: діацилгліцерин; DGAT1: діацилгліцерол O-ацил-трансфераза 1; SNPS: парасимпатична нервова система; SNS: симпатична нервова система; Т3: трийодтиронін; TG: тригліцериди; UCP1: роз'єднання білка 1.

Які канали передачі цієї інформації між вентромедіальним ядром гіпоталамуса та периферичними тканинами? Автори припустили, що вегетативна нервова система може бути посередником. Насправді, блокування парасимпатичної нервової системи за допомогою ваготомії пригнічує ефект ін’єкції гормонів щитовидної залози у вентромедіальне ядро ​​на печінковий ліпогенез, але не його термогенний ефект. Гормони щитовидної залози стимулюють симпатичний тонус коричневої жирової тканини, що характеризується активацією β3-адренергічних рецепторів. Цікаво, що фармакологічне пригнічення цих рецепторів скасовує термогенну дію гормонів щитовидної залози.

Гормони щитовидної залози працюють централізовано, пригнічуючи гіпоталамічний AMPK

Історично АМПК (АМФ-активована протеїнкіназа), як відомо, регулює обмін ліпідів та передає центральний вплив гормонів щитовидної залози на термогенез [3]. Експресія домінантного негативу AMPK у вентромедіальному ядрі імітує вплив гормонів щитовидної залози, припускаючи, що інгібування AMPK пов'язує дію цих гормонів у гіпоталамусі. Цей висновок підтримується групою Мігеля Лопеса, який показав, що надмірна експресія конститутивно активної форми AMPKα у вентромедіальному ядрі пригнічує вплив гормонів щитовидної залози в печінці та коричневій жировій тканині. Відомо, що в центральному ядрі нейрони, що експресують стероїдогенний фактор 1 (SF1 1), відіграють роль у регуляції метаболізму [7]. Цікаво, що автори показали, що специфічне видалення шляху AMPK у цих нейронах SF1 імітує центральний ефект гормонів щитовидної залози. Ці результати свідчать про те, що ці гормони контролюють ліпідний обмін через інгібування AMPKα 1 у нейронах SF1.

Гормони щитовидної залози активують термогенез в коричневій жировій тканині, інгібуючи стрес на ендоплазматичну сітку гіпоталамуса

Оскільки AMPKα відіграє роль у регуляції ліпідного обміну, автори визначили вплив інгібування AMPK тиреоїдними гормонами на ліпіди, присутні в гіпоталамусі [8]. Хоча рівень більшості ліпідів підвищується у відповідь на гормони щитовидної залози, з іншого боку, рівень керамідів знижується. Однак кераміди виявляють гіпоталамічну ліпотоксичність, викликаючи стрес на ендоплазматичну сітку (ER), що призводить до збільшення ваги [9]. Отже, зниження рівня церамідів у відповідь на тиреоїдні гормони пов’язане зі зменшенням стресу ER, що призводить до зменшення білків UPR (розгорнута білкова реакція) і збільшення GRP78 (глюкозорегульований білок 78, шаперон сімейства білок теплового шоку) (Малюнок 2). Крім того, надмірна експресія AMPKα у вентромедіальному ядрі запобігає пригніченню ER-стресу тиреоїдними гормонами. Таким чином, виявляється, що вони стимулюють термогенез бурої жирової тканини своєю функцією інгібування синтезу церамідів та стресу ER на рівні гіпоталамусу.

Центральна дія гормонів щитовидної залози на регуляцію ліпідного обміну. Гормони щитовидної залози (Т3) зв'язуються зі своїми рецепторами (TR) у нейронах SF1, присутніх у вентромедіальному ядрі гіпоталамуса (VMH). Це призводить до інгібування AMPKα, особливо в цих нейронах. Це гальмування викликає стимуляцію шляху JNK1, що призводить до стимуляції печінкового ліпогенезу через блукаючий нерв (SNPS). Інгібування AMPKα також призводить до зменшення стресу ER за рахунок зниження рівня керамідів, білків UPR та збільшення білка GRP78. Інгібування стресу ER призводить до активації SNS до стимуляції термогенезу в коричневій жировій тканині. AMPK: АМФ-активована протеїнкіназа; GRP78: регульований глюкозою білок 78 кда; JNK1: c-червня N-кінцева кіназа 1; RE: ендоплазматичний ретикулум; SF1: стероїдогенний фактор 1; SNPS: парасимпатична нервова система; SNS: симпатична нервова система; Т3: трийодтиронін; UPR: розгорнута білкова реакція; VMH: ядро ​​вентромедіального гіпоталамуса.

Гормони щитовидної залози стимулюють печінковий ліпогенез шляхом активації гіпоталамічного шляху JNK1

На рівні гіпоталамуса шлях c-Jun N-кінцева кіназа 1 (JNK1) відомий своєю роллю в регуляції вуглеводного обміну та споживання їжі [10]. У відповідь на ін’єкцію гормонів щитовидної залози у вентромедіальне ядро ​​автори спостерігали збільшення активної та фосфорильованої форми JNK (pJNK). Подібні результати отримані в гіпоталамусі мишей, у яких нейрони SF1 не експресують AMPK, що свідчить про інгібуючу роль AMPKα у активації шляху JNK. Цікаво, що фармакологічне або генетичне пригнічення JNK1 запобігає стимуляції печінкового ліпогенезу тиреоїдними гормонами. Таким чином, саме шляхом контролю шляху JNK1 на рівні гіпоталамусу ці гормони активізують печінковий ліпогенез (Малюнок 2).

Висновки та перспективи

Посилання, що цікавлять

Автори заявляють, що не мають ніякого інтересу стосовно даних, опублікованих у цій статті.

SF1 сам по собі не відіграє ролі, але дає змогу охарактеризувати нейрональну популяцію, яка бере участь у регуляції енергетичного обміну.

Список літератури

  1. Ожиріння та надмірна вага, показники ВООЗ 2016. http://www.who.int/en/news-room/fact-sheets/detail/obesity-and- overweight. [Google Scholar]
  2. Mullur R, Li YY, Brent GA. Регуляція метаболізму тиреоїдних гормонів. Physiol Rev 2014; 94: 355–382. [Google Scholar]
  3. Лопес М, Варела Л, Васкес МДж та ін. Гіпоталамічний АМФК та ​​метаболізм жирних кислот опосередковують регуляцію енергетичного балансу щитовидної залози. Nat Med 2010; 16: 1001–1008. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  4. Fliers E, Klieverik LP, Kalsbeek A. Нові нервові шляхи для метаболічних ефектів гормону щитовидної залози. Тенденції Ендокринол Метаб 2010; 21: 230-236. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  5. Martínez-Sánchez N, Seoane-Collazo P, Contreras C, et al. Вісь гіпоталамуса AMPK-ER стрес-JNK1 опосередковує центральну дію гормонів щитовидної залози на енергетичний баланс. Cell Metab 2017; 26: 212-29. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  6. Varela L, Martınez-Sanchez N, Gallego R, et al. Гіпоталамічний шлях mTOR опосередковує гіперфагію, спричинену гормонами щитовидної залози, при гіпертиреозі. J Pathol 2012; 227: 209-222. [CrossRef] [MathSciNet] [PubMed] [Google Scholar]
  7. Dhillon H, Zigman JM, Ye C, et al. Лептин безпосередньо активує нейрони SF1 у VMH, і ця дія лептину необхідна для нормального гомеостазу ваги тіла. Нейрон 2006; 49: 191–203. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  8. Lopez M, Nogueiras R, Tena-Sempere M, Diéguez C. Hypothalamic AMPK: канонічний регулятор енергетичного балансу всього тіла. Nat Rev Endocrinol 2016; 12: 421-432. [PubMed] [Google Scholar]
  9. Contreras C, Gonzalez-Garcıa I, Martınez-Sanchez N, et al. Індукована керамідом гіпоталамічна ліпотоксичність та стрес ER регулюють енергетичний баланс. Cell Rep 2014; 9: 366–377. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  10. Tsaousidou E, Paeger L, Belgardt BF, et al. Визначені ролі активації JNK та IKK у пов'язаних з гуті пептидних нейронах у розвитку ожиріння та резистентності до інсуліну. Cell Rep 2014; 9: 1495–1506. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  11. Bartelt A, Bruns OT, Reimer R, et al. Активність коричневої жирової тканини контролює кліренс тригліцеридів. Nat Med 2011; 17: 200–205. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  12. Дітріх М.О., Лю З.В., Горват Т.Л. Мітохондріальна динаміка, контрольована мітофузинами, регулює активність нейронів Agrp та ожиріння, спричинене дієтою. Осередок 2013; 155: 188–199. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]

Список малюнків

Регулювання периферичного ліпідного обміну дією гормонів щитовидної залози в гіпоталамусі. Введення гормонів щитовидної залози (Т3) у гіпоталамус стимулює печінковий ліпогенез та термогенез бурої жирової тканини. Стимуляція синтезу печінкових ліпідів відбувається через блукаючий нерв парасимпатичної нервової системи. Це спричиняє збільшення експресії мРНК, що кодує DGAT1, що каталізує перетворення DAG у тригліцериди. Навпаки, Т3 діє на коричневу жирову тканину через симпатична нервова система, що призводить до збільшення всмоктування глюкози та ліпідів та посилення активності мітохондрій. Це пов’язано з підвищеною експресією мРНК, що кодує UCP1, що стимулює термогенез, який підживлюється тригліцеридами з печінки. Зрештою, цей термогенез дозволяє збільшити витрати енергії, що призведе до втрати ваги. AMPK: АМФ-активована протеїнкіназа; DAG: діацилгліцерин; DGAT1: діацилгліцерол O-ацил-трансфераза 1; SNPS: парасимпатична нервова система; SNS: симпатична нервова система; Т3: трийодтиронін; TG: тригліцериди; UCP1: роз'єднання білка 1.

Центральна дія гормонів щитовидної залози на регуляцію ліпідного обміну. Гормони щитовидної залози (Т3) зв'язуються зі своїми рецепторами (TR) у нейронах SF1, присутніх у вентромедіальному ядрі гіпоталамуса (VMH). Це призводить до інгібування AMPKα, особливо в цих нейронах. Це гальмування викликає стимуляцію шляху JNK1, що призводить до стимуляції печінкового ліпогенезу через блукаючий нерв (SNPS). Інгібування AMPKα також призводить до зменшення стресу ER за рахунок зниження рівня керамідів, білків UPR та збільшення білка GRP78. Інгібування стресу ER призводить до активації SNS до стимуляції термогенезу в коричневій жировій тканині. AMPK: АМФ-активована протеїнкіназа; GRP78: регульований глюкозою білок 78 кда; JNK1: c-червня N-кінцева кіназа 1; RE: ендоплазматичний ретикулум; SF1: стероїдогенний фактор 1; SNPS: парасимпатична нервова система; SNS: симпатична нервова система; Т3: трийодтиронін; UPR: розгорнута білкова реакція; VMH: ядро ​​вентромедіального гіпоталамуса.

Поточні показники використання показують сукупний підрахунок переглядів статей (повнотекстові перегляди статей, включаючи перегляди HTML, завантаження PDF та ePub, відповідно до наявних даних) та подання тез на платформі Vision4Press.

Дані відповідають використанню на платформі після 2015 року. Поточні показники використання доступні через 48–96 годин після публікації в Інтернеті та оновлюються щодня по днях тижня.

Початкове завантаження метрик може зайняти деякий час.