Ресвератрол, можливий союзник протипухлинної терапії; Журнал «Гален»
В даний час рак є однією з основних причин смерті. Клінічне застосування протипухлинних препаратів також викликає побічні ефекти. У цьому контексті відкриття нових протипухлинних засобів або речовин, які можуть бути використані як ад'юванти, є пріоритетним завданням. Ресвератрол - це фітоалексин, який міститься в основному в шкірці темних плодів. В останні роки він був предметом численних доклінічних, клінічних, біохімічних та епідеміологічних досліджень, які підтвердили його хіміопротекторну та протипухлинну дію. Хоча для підтвердження цього необхідні подальші дослідження, прийом ресвератролу як активної речовини або доповнення дієти продуктами, що містять ресвератрол, є потенційною стратегією профілактики та лікування раку.
Ключові слова: ресвератрол, протипухлинний засіб, хіміопротектор
На сьогодні рак є однією з найпоширеніших причин смерті. Застосування протипухлинних засобів, на жаль, супроводжується його побічними ефектами. Таким чином, розробка нових протипухлинних засобів та допоміжних терапевтичних засобів є обов’язковою. Ресвератрол - це фітоалексин, що міститься в шкірці темних кольорів плодів. В останні роки він був предметом доклінічних, клінічних, біохімічних та епідеміологічних досліджень, які підтвердили його хіміопротекторну та протипухлинну активність. Хоча необхідні подальші дослідження, споживання ресвератролу, а також багата дієта ресвератролу є хорошою стратегією для профілактики та лікування раку.
Ключові слова: ресвератрол, протираковий засіб, хіміопрофілактичний засіб
Вступ
Останні статистичні дані показують, що злоякісні новоутворення (рак) поряд із захворюваннями кровоносної системи є безумовно провідними причинами смерті в ЄС [1]. Клінічне використання протипухлинних препаратів викликає небажані ефекти, і в цьому контексті відкриття нових протипухлинних засобів або ад'ювантних методів лікування є пріоритетним завданням [2]. Особливе місце серед природних сполук, протипухлинна дія яких було виділено особливо попередніми дослідженнями, займає ресвератрол [3]. В останні роки ресвератрол був предметом численних доклінічних, клінічних, біохімічних та епідеміологічних досліджень щодо його біологічних дій, включаючи його хіміопротекторну та протипухлинну дію [6-8].
Природні джерела ресвератролу
Ресвератрол (транс-3,5,4′-тригідроксистілбензол) - це фітоалексин, що міститься в коренях азіатських рослин, таких як японський спориш - Polygonum cuspidatum L (рослина з найбільшим вмістом ресвератролу), шкірка і зерна червоного винограду, шкірка плодів темного кольору (чувак, смородина, сливи, ожина, крокодили, чорниця, яблука, вишня), деякі овочі (чорна сочевиця, червона цибуля, чорна квасоля), какао-боби, темний шоколад, фундук, соя, фісташки [4]. Червоне вино також має високу концентрацію ресвератролу.
Ресвератрол з японського споришу продається в США та ЄС, але в даний час на ринку є інші харчові добавки, що містять ресвератрол, виготовлений з винограду та виноградних кісточок [5]. Ресвератрол має добру швидкість всмоктування, швидко метаболізується, головним чином шляхом сульфокон’югації або глюкуронізації (що призводить до обмеженої біодоступності in vivo), а його метаболіти виводяться із сечею. Токсикологічні дані підтверджують, що ресвератрол добре переноситься і не викликає токсичних побічних ефектів, навіть якщо він призначається у більших кількостях. Побічні ефекти при застосуванні у дозах, що перевищують 0,5 г/добу протягом тривалого періоду, є помірними та оборотними та включають: безсоння, біль у суглобах, біль у шлунку, діарею, нудоту, втрату апетиту [9,10].
Протипухлинна та хіміопрофілактична дія ресвератролу: доклінічні дослідження
Деррі та його колеги показали, що ресвератрол може бути корисним у лікуванні гострого лімфобластного лейкозу, оскільки він індукує апоптоз, порушуючи мембрану мітохондрій, викликаючи вивільнення цитохрому С та активуючи каспазу-9 [14]. Дослідження Цао та його колег вивчало вплив ресвератролу на пухлинні лінії раку яєчників. Встановлено, що він інгібує прогресування раку яєчників людини та ангіогенез, оскільки він інгібує фактор HIF-1 альфа та експресію VEGF у пухлинних клітинах [15].
В експериментах на тваринах було помічено, що після місцевого застосування ресвератрол має позитивні результати при лікуванні ряду захворювань шкіри, включаючи рак шкіри [16]. Одноразове місцеве застосування ресвератролу суттєво пригнічувало опосередковану ультрафіолетом B (UVB) фототоксичність, покращувало зовнішній вигляд шкіри та зменшувало набряки [17]. Згідно з нещодавніми дослідженнями, ресвератрол інгібує індукований антрацен [а] антрацен (DMBA) рак молочної залози у щурів, збільшуючи дозрівання молочних залоз, зменшуючи проліферацію клітин і посилюючи апоптоз в клітинах епітелію молочної залози [18]. Крім того, пероральне введення щурам гальмувало ранні стадії канцерогенезу молочної залози, індукованого N-метил-N-нітрозосечовиною, що демонструє, що це було б корисно для профілактики раку молочної залози [19]. Однак існують дослідження, які показують, що короткочасний вплив ресвератролу в передпубертатному періоді спричиняє ендокринні порушення або порушує функцію ендокринної функції у щурів, що може збільшити частоту пухлин молочної залози [20].
Зені та його колеги показали в лабораторних дослідженнях на тваринах, що ресвератрол може інгібувати канцерогенез простати, викликаючи апоптоз, не викликаючи тканинної токсичності [21].
Протипухлинна дія in vivo при колоректальному раці ресвератролу нещодавно була досліджена за допомогою генетично модифікованих лабораторних тварин. У цьому випадку рак товстої кишки, пов'язаний з хронічним колітом, був викликаний використанням канцерогенних хімічних речовин, таких як азоксиметан (AOM), AOM у поєднанні з декстраном сульфатом натрію (DSS). У випадку тварин, які отримували лікування AOM або AOM і DSS, після перорального введення (в сольовому або дієтичному режимі) ресвератролу спостерігалося зменшення захворюваності на рак товстої кишки з 80% до 20%. Також зменшилася кількість пухлин. Дослідження показало, що ресвератрол є додатковою стратегією та корисною альтернативою зменшенню захворюваності на рак товстої кишки, пов'язаний з колітом [22-24].
Нещодавно дослідники дійшли висновку, що in vivo ресвератрол сильно пригнічує ріст пухлини нейробластоми у лабораторних тварин, незважаючи на низьку біодоступність після перорального прийому. Таким чином, показано, що ресвератрол через ротову порожнину значно зменшує ріст пухлини на двох моделях ксенотрансплантата нейробластоми людини. Більше того, при введенні ресвератролу поблизу пухлини індукується регресія пухлини, пов’язана з поширенням розповсюджених пухлинних клітин. Оскільки явних гістопатологічних ознак апоптозу не спостерігалося, можливо, інгібування проліферації та/або ангіогенез є основою для інгібування росту пухлини [25].
У 2003 році група дослідників дослідила вплив ресвератролу, що застосовується окремо або в поєднанні з паклітакселом, на проліферацію та індукцію апоптозу в трьох клітинних лініях раку легенів (A549, EBC-1, Lu65). Ресвератрол пригнічував ріст клітин раку легенів A549, EBC-1 та Lu65 на 50%. Одночасний вплив ресвератролу та паклітакселу не призвів до значної синергії, але значно посилив подальший антипроліферативний ефект паклітакселу. Дослідження припускає, що ресвератрол може бути перспективною альтернативною терапією раку легенів [26].
Ресвератрол має важливий вплив на онкологію і вже використовується в клінічних випробуваннях, спрямованих на встановлення його ролі у профілактиці або лікуванні раку. Однак була проведена значна частина клінічних випробувань для оцінки безпеки, переносимості, фармакокінетики та біодоступності ресвератролу. Лише невелика кількість з них зосереджується на оцінці ефективності ресвератролу при деяких видах раку. Таким чином, в міжнародних базах даних зареєстровані, тривають або тривають клінічні випробування як у США, так і в ЄС [27-29].
Також було встановлено, що при застосуванні у поєднанні з клінічно використовуваними препаратами він може сенсибілізувати ракові клітини до стандартних хіміотерапевтичних засобів [30]. Прийом продуктів, багатих ресвератролом, спричиняє значне зменшення частоти раку шкіри та молочної залози, а також прогресування аденокарциноми легенів [31]. Пател та його колеги виявили, що введення ресвератролу пацієнтам із колоректальною аденокарциномою зменшує проліферацію пухлинних клітин [32]. Нещодавнє дослідження показало, що ресвератрол у поєднанні з іншими біоактивними компонентами може інгібувати передачу сигналів Wnt in vivo (сигнальний шлях, який активується у понад 85% випадків раку товстої кишки), цей ефект обмежений нормальною оболонкою товстої кишки, без зміни пухлинної тканини [33]. На основі цих висновків висловлюється гіпотеза, що введення ресвератролу як активної речовини або дієтичних добавок з продуктами, що містять ресвератрол, є потенційною стратегією для профілактики раку товстої кишки.
висновки
Дослідження останніх років щодо механізмів дії ресвератролу є основою для майбутніх досліджень профілактики, кореляційних досліджень та клінічних випробувань, спрямованих на його використання як лікарського засобу. Однак терапевтичні ефекти іноді незначні або можуть бути суперечливими, оскільки вони залежать від протоколів (дози, форми введення, особливості пацієнтів, допоміжна терапія тощо). Основною проблемою використання ресвератролу в терапії є те, що він швидко метаболізується, що призводить до обмеженої біодоступності in vivo. У той же час кількість клінічних випробувань все ще обмежена, весь спектр побічних ефектів, ризиків та переваг невідомий. Незважаючи на те, що ресвератрол вважається дієтичною добавкою та відносно безпечним природним ліками, все ж необхідні подальші дослідження для визначення його довгострокових наслідків.
В контексті зростаючих доказів корисності ресвератролу в протипухлинній терапії висувається гіпотеза, що звичайне онкологічне лікування може бути підтримане вживанням дієтичних добавок або збільшенням споживання продуктів, що містять ресвератрол. У той же час помірне споживання природного ресвератролу, вживаючи багаті ним продукти, може зменшити ризик розвитку раку.