Рокові сигнали - Університет; t Гейдельберг
Молекулярний комутатор контролює добробут і горе клітин печінки
Надя Майндл-Бейнкер та Стівен Дулі
Печінка є найбільшим, найважливішим і найскладнішим метаболічним органом в організмі. Він виконує понад 500 різних завдань, деякі з яких є важливими для виживання: наприклад, він зберігає поживні речовини, синтезує білки та розщеплює токсини. Постійне зловживання алкоголем пошкоджує печінку і є однією з найпоширеніших причин хронічних захворювань печінки: У Німеччині захворювання печінки, спричинені алкоголем, були десятою причиною смерті чоловіків у 2005 році.
Патологічні зміни в печінці починаються як жирова тканина печінки та запалення. У міру прогресування захворювання вузькоспеціалізована тканина печінки заміщується нефункціональною сполучною тканиною (фіброз). Спочатку печінка збільшується, перш ніж вона скорочується і твердне своєю горбистою і вузлуватою поверхнею (цироз). Результат - різка втрата функції органу. Злоякісний рак клітин печінки часто розвивається на основі цирозу печінки. Це одна з п’яти найбільш поширених пухлин у чоловіків у всьому світі.
Фіброгенез печінки, патологічне збільшення сполучної тканини в печінці, є вирішальним кроком на шляху до цирозу або раку клітин печінки. Дослідження клітинних та молекулярних механізмів, що сприяють розвитку фіброзу, має велике значення при розробці нових діагностичних тестів та препаратів.
Традиційно для діагностики захворювань печінки використовують ультразвукове дослідження та дослідження крові. Вимірювання жорсткості печінки, так звані фіброскани, також можна успішно використовувати. Однак золотим стандартом діагностики все-таки є видалення тканин (біопсія). Але навіть це, особливо на ранніх стадіях, не може гарантувати виявлення пошкодження печінки. Для того, щоб визначити ступінь ураження печінки та мати можливість прогнозувати ризик для окремого пацієнта, необхідно продовжувати вдосконалювати методи діагностики. Тільки так можна збільшити успіх лікування.
Печінка може дуже добре регенерувати за певних обставин. Однак слід пам’ятати, що трансплантація печінки в даний час є єдиним способом лікування печінкової недостатності. В іншому випадку це закінчується смертю відповідної особи. Через високу регенераційну здатність, як правило, достатньо пересадити половину печінки. Це робить можливими пожертви від членів сім'ї або інших відповідних донорів. Однак донорські органи, як правило, доступні лише обмежено.
Тому існує велика потреба в нових терапіях. Для їх розвитку необхідно детально вивчити молекулярні механізми, що лежать в основі захворювання печінки. Це мета нашої робочої групи «Дослідження молекулярного алкоголю» на медичному факультеті Мангейма Гейдельберзького університету.
Печінка складається приблизно з 60 - 70 відсотків клітин печінки (гепатоцитів) і приблизно 30 - 40 відсотків клітин різного походження, наприклад, клітини епітелію жовчних проток, фібробласти, клітини Купфера, синусоїдальні клітини ендотелію, власні клітини печінки печінки і клітини печінки зірчасті (HSC) ). Алкоголь пошкоджує складний орган двома шляхами
.
3. Спирт безпосередньо пошкоджує функціональну тканину, паренхіму та печінку. І через так звані реактивні форми кисню. Коли алкоголь потрапляє в печінку, ферменти розщеплюють її. Отримані продукти розпаду вводять клітину в так званий окислювальний стрес, який пошкоджує клітини печінки. Вони вмирають. При цьому вивільняються речовини-мессенджери, які рухають процес фіброгенезу печінки, і отримана рана заміщується сполучною тканиною і рубцюється.
4. "Трансформуючий фактор росту", коротше TGF-ß, є найважливішою речовиною, що передає речовини у фіброгенезі печінки. Він, природно, опосередковує багато клітинних процесів і бере участь, наприклад, у поділі клітин або в спеціалізації клітин. Речовина також відіграє роль у так званій програмованій загибелі клітин (апоптоз), "самогубстві" клітин після незворотного пошкодження.
TGF-ß майже не зустрічається у здоровій печінці. У печінці, яка була пошкоджена алкоголем чи іншими шкідливими речовинами, речовина, що передає повідомлення, спочатку активується як «добрий хлопець» як частина процесу загоєння ран - у гострих ситуаціях це необхідність збереження органів.
TGF-ß зв'язується з комплексом рецепторних молекул на поверхні клітин печінки і активує кілька сигнальних шляхів (детальна ілюстрація на графіку вище). Найважливішими є так звані шляхи передачі сигналів Smad. Вони закінчуються утворенням білкового комплексу, який контролює активність численних генів-мішеней. В якості альтернативи, TGF-ß також активує «немагнітні шляхи передачі сигналів». Вони також розширюють спектр фізіологічних реакцій TGF-ß.
Передача сигналу, який посилюється таким чином, дозволяє TGF-ß принципово змінювати білковий склад клітини і, отже, її функцію. Якщо печінка назавжди пошкоджена зловживанням алкоголем або хронічною вірусною інфекцією, сигнальний шлях TGF-ß в клітинах печінки постійно активний: речовина, що передає повідомлення, стає «поганим хлопцем», який змушує орган все частіше рубцюватися - головна проблема фіброгенезу печінки.
Найважливіша медична порада при алкогольних захворюваннях печінки - абсолютно уникати алкоголю. Інші правила поведінки також можуть мати позитивний вплив на перебіг хронічних захворювань печінки: Пацієнти повинні звертати увагу на свою нормальну вагу, нормальні показники ліпідів у крові та суворий контроль за діабетом. Захворювання печінки, спричинені вірусами гепатиту В або гепатиту С, можна лікувати противірусними препаратами. Терапія цими інгібуючими вірусами препаратами дотепер була успішною лише до певної міри, оскільки активні інгредієнти не можуть повністю усунути віруси. Сподіваємось, що в майбутньому ми зможемо використовувати так звані додаткові терапії, що мають протизапальну або антифіброгенну дію.
Нові молекулярно-терапевтичні підходи, придатні для лікування хронічного ураження печінки, походять із детального розуміння фіброгенезу печінки. Можливими мішенями для нових препаратів є, наприклад, молекули, що сприяють фіброгенезу. Зменшення окисного стресу можна досягти за допомогою антиоксидантів (флавоноїди, токоферол). Речовини клітин, які беруть участь у фіброгенезі, можуть бути заблоковані відповідними активними речовинами або міофібробласти можуть бути усунені.
Як важлива речовина, що сприяє фіброгенезу, TGF-ß є потенційно найважливішою мішенню молекулярної терапії. В даний час випробовуються різні стратегії блокування сигнального шляху TGF-ß. Деякі підходи спрямовані на інгібування TGF-β-рецепторів або активність кінази TGF-β-рецептора, важливого ферменту, активного в сигнальному ланцюзі. Також можливе блокування сигнальних шляхів Smad фізіологічними опонентами (наприклад, Smad 7). Використовуючи антагоніст Smad 7, нещодавно нам вдалося застосувати підхід генної терапії для уповільнення курсу фіброгенезу у щурів та мишей із фіброзом печінки.
Якщо попередні доклінічні дослідження і надалі будуть успішними, планується оцінити медичну користь блокади TGF-ß і у людей. Пригнічення впливу TGF-ß може спричинити нові заходи для ефективного лікування хронічних захворювань печінки.
Не можна ігнорувати життєво важливе завдання "доброго хлопця" TGF-ß у лікуванні гострих уражень печінки. Важливо точно знати, в який момент перебігу хвороби повинен інгібуватися сигнальний шлях TGF-ß і з якою дозою можна вводити інгібітор. Ці два важливі аспекти зосереджені в нашій роботі.
Подальший розпад розгалужених сигнальних шляхів TGF-ß та призначення їх на етапи, що сприяють розвитку хвороби, обіцяє подальші нові діагностичні та терапевтичні підходи. В ідеалі можна було б визначити специфічні для пацієнта діагностичні маркери та розробити терапію, пристосовану до кожного окремого пацієнта (персоналізована медицина).
Довгострокова мета нашого дослідження - надати пацієнтам з печінкою шанс на зцілення та виживання та допомогти їм вести здоровий спосіб життя.
З квітня 2004 року професор Стівен Дулі очолював секцію «Молекулярні дослідження алкоголю в гастроентерології» медичного факультету 2-ї медичної клініки Мангейма як наділений професор Фонду Дітмара Гоппа. До цього він займався дослідженнями в RWTH в Аахені. У 2003 р. Його дослідження були удостоєні премії Габора Саша Німецького товариства клінічної хімії та лабораторної медицини.
Контакт: [email protected]
Лікар. Надія Мейндл-Бейнкер в даний час проводить свою абілітацію в робочій групі професора Дулі на тему "Трансдукція сигналу TGF-ß та гепатоцелюлярна карцинома" і отримує грант Шлібен-Ланге від Міністерства науки, досліджень та мистецтва Баден-Вюртемберга протягом двох років за підтримки Європейського соціального фонду. Надя Мейндл-Бейнкер зробила докторську ступінь в Рурському університеті в Бохумі на тему "Пероксисомний біогенез", а потім проводила дослідження в Стокгольмському університеті.