Розкрито причини смерті після трансплантації кісткового мозку - Новини раку
Смерть після трансплантації кісткового мозку: причини виявлені
Після трансплантації кісткового мозку хворі на рак крові часто відчувають небезпечний побічний ефект: свіжі імунні клітини донора атакують здорові клітини шкіри, печінки або кишечника пацієнта замість ракових клітин. Ця атака відповідає за більшість смертей після трансплантації стовбурових клітин.
Дослідники на чолі з професором доктором Ларс Е. Френч з університетської лікарні Цюріха та професор д-р. Роберт Цайзер з Фрайбурзького університету імені Альберта-Людвіга тепер виявив причини - в усьому, вони полягають у рутинній підготовці пацієнта. Дослідження також показує нові варіанти терапії, які можуть запобігти багатьох смертей.
Майже кожен другий пацієнт ще не переживає трансплантацію кісткового мозку. Причиною є небажана імунна реакція, відома експертами як "хвороба трансплантат проти господаря" (GHVD). Клітини-донори атакують не тільки клітини раку крові реципієнта, але й здорові клітини реципієнта в різних органах, таких як шкіра, печінка або кишечник. Для того, щоб з’ясувати високий рівень смертності та розробити терапевтичні варіанти, дослідження тривалий час концентрується на тригері цієї небезпечної імунної реакції в організмі пацієнта: Що змушує клітини-донори спричиняти такі агресивні атаки на насправді здорові органи? Наразі дуже поширена РТПХ була надзвичайно складною реакцією, яка досі не була повністю пояснена.
РТПХ відбувається при донорстві кісткового мозку, яке до цього часу було препаратом вибору при злоякісних захворюваннях крові, таких як лейкемія та лімфома. Кістковий мозок містить не тільки свіжі стовбурові клітини крові, які замінюють кров реципієнта, а й здорові імунні клітини донора. Вони повинні атакувати ракові клітини в організмі пацієнта, але організм реципієнта повинен бути підготовлений заздалегідь: тому онкохворі отримують ліки та опромінення перед процедурою. Вони руйнують власні клітини крові та кістковий мозок, звільняючи місце для клітин-донорів.
Щонайменше 15-30% усіх хворих на трансплантований рак крові помирають після трансплантації в результаті РТПХ; загалом смертельна атака донорських клітин на організм є причиною 50 відсотків усіх смертей.
Для того, щоб краще пояснити процес та причини РТПХ, дослідники навколо професора Ларса Е. Френча з Університетської лікарні Цюріха та професора Др. Роберт Цайзер з Фрайбурзького університету імені Альберта Людвіга змоделював весь процес підготовки та саму трансплантацію кісткового мозку, використовуючи моделі мишей. Ці дві групи вже давно прицілилися до певних вірусів запалення, включаючи так званий інтерлейкін-бета. Ці речовини, мабуть, змушують імунні клітини донора атакувати здорові клітини пацієнта. Але як розвивається запалення в різних місцях тіла онкохворого?
Дивовижний результат трирічного дослідницького проекту: саме підготовка пацієнта до трансплантації готує грунт для неправильно спрямованої атаки високоактивних донорських клітин. Тому що, щоб спочатку знищити хвору систему крові в організмі пацієнта, пацієнтів лікують гамма-випромінюванням. Як показали випробування на мишах, це випромінювання, крім іншого, пошкоджує слизову оболонку кишечника та кишкову стінку. Потім це стає більш проникним для бактерій, які природним чином трапляються в кишечнику і насправді там нешкідливі. Але якщо вони проникнуть глибше в тканини, це може змінитися. Їх продукти метаболізму також потрапляють глибоко в слизову оболонку кишечника через радіаційне ураження - там, де вони насправді не належать.
Більш глибокі кишкові клітини реагують на вторгнення бактерій та забруднюючих речовин вивільненням провісників запалення та масивними сигналами про пошкодження. Після трансплантації саме вони залучають свіжі імунні клітини донора: «Ми лише зараз розуміємо, чому донорські клітини стають настільки небезпечними і не атакують ракові клітини, а атакують органи по всьому тілу, які раніше були насправді здоровими. Окрім кишечника, сюди входять також шкіра та печінка. Ми просто не знали, як розвивався цей ланцюг і чому імунна реакція настільки агресивна, що багато пацієнтів гине », - говорить Ларс Е. Френч, керівник групи дослідницького проекту та директор дерматологічної клініки в Цюріху.
Дві дослідницькі групи змогли точно визначити речовину-месенджер, яка викликає запальні реакції в клітинах: це інтерлейкін-1-бета, білок, який також присутній у крові у разі грипу та фебрильних інфекцій. Інтерлейкін-1-бета, як правило, виділяється спеціалізованими клітинами імунної системи у відповідь на такі подразники, як ультрафіолетове світло, різні хімічні речовини або мікробні патогени. Інтерлейкін-1-бета знаходиться в неактивній формі у здорових клітинах. Для його вивільнення спочатку слід увімкнути речовину-месенджер; це забезпечується іншим білком у клітині, так званим запальним запаленням.
На думку дослідників із Цюріха та Фрайбурга, як вивільнення бактеріальних продуктів у кишечнику, так і, наприклад, збільшення сечової кислоти, викликане підготовчим випромінюванням та наркотиками, діють як сигнали пошкодження, що активують вивільнення запальних речовин та інтерлейкіну-1-бета.
У своїх експериментах дослідникам також вдалося інгібувати як запальні речовини, так і запобігати РТПХ: наприклад, миші з кишкою, що не містить мікробів, які отримували свіжі стовбурові клітини крові та опромінювались в процесі підготовки, не отримували ВГС. "Це показує, що лікування кишечника, яке вбиває бактерії в кишечнику пацієнта до опромінення, може запобігти смертельній імунній реакції", - говорить Ларс Е. Френч. Також можна було використовувати антитіло для зупинки запальних речовин інфлясмасоми та інтерлейкіну-1-бета у трансплантованих мишей.
З уточненням точного перебігу ВГС, це дослідження відкрило шлях до нових терапевтичних варіантів, підтверджує Ларс Е. Френч: «Антитіла проти запальних речовин-передавачів вже існують, ми сподіваємось на подальші клінічні дослідження на людях. Це означає, що простий шприц з антитілами та лікування кишечника можуть запобігти більшості смертей після донорства кісткового мозку ".
Фонд Вільгельма Сандера підтримав цей дослідницький проект близько 35 000 євро. Мета фонду - сприяти медичним дослідженням, зокрема проектам у контексті боротьби з раком. З моменту створення фонду загалом було затверджено понад 190 мільйонів євро для фінансування досліджень у Німеччині та Швейцарії. Фонд виникає з маєтку однойменного підприємця, який помер у 1973 році.