Сапроптерин харчуватися нормально, незважаючи на кетонурію PZ - Pharmazeutische Zeitung
Сапроптерин
Харчуйтесь нормально, незважаючи на кетонурію
Беттіна Вік-Урбан
Пацієнти з фенілкетонурією не можуть розщеплювати амінокислоту фенілаланін. Накопичення їх у крові призводить до важких порушень психічного розвитку. Тому постраждалі повинні дотримуватися суворо низькобілкової дієти протягом усього життя. Препарат сапроптерин (Phenoptin TM) може вперше дозволити цим людям їсти в основному нормальну їжу.
Сапроптерин - це синтетична форма 6R-тетрагідробіоптерініну (6R-BH4). Тетрагідробіоптерин - кофактор ферменту фенілаланінгідроксилази, який регулює його активність і надає каталітичну дію.
У січні 2007 року Biomarin та Merck Serono успішно завершили випробування фази III, необхідні для затвердження. Найближчими місяцями заявки на затвердження мають подати в Європі та США. Запуск ринку очікується в 2008 році (1).
У пацієнтів з фенілкетонурією (ФКУ) фенілаланінгідроксилаза знижує активність через мутації асоційованого гена. Як результат, білковий компонент фенілаланін не може гідроксилюватися до тирозину і накопичується в плазмі. На сьогоднішній день виявлено понад 400 мутацій, які призводять до зниження активності ферменту.
Аутосомно-рецесивна спадкова ФКУ вимагає лікування у пацієнтів, рівень фенілаланіну в плазмі яких перевищує 600 мкмоль/л. Лікування проводиться на суворо дієті з низьким вмістом фенілаланіну. Допускається їжа, що містить мало фенілаланіну, наприклад, фрукти, овочі та хліб. Крім того, для запобігання дефіциту білка потрібно приймати амінокислотну суміш, що не містить фенілаланіну. Рекомендується дотримуватися дієти до кінця статевого дозрівання, ще краще у зрілому віці. Згідно з рекомендаціями Робочої групи з дитячих метаболічних розладів (АФС), рівень фенілаланіну у плазмі крові повинен становити від 42 до 240 мкмоль/л (від 0,7 до 4 мг/дл) до 10 років та від 42 до 900 мкмоль до 16 років./л (0,7-15 мг/дл), а потім нижче 1200 мкмоль/л (нижче 20 мг/дл) (2). Якщо не дотримуватися дієти, виникають порушення інтелектуального розвитку та пошкодження мозку. Також можуть траплятися судоми, тремор та когнітивні розлади.
Як саме відбувається збиток, поки не відомо. Вважається, що фенілаланін блокує амінокислотний носій у гематоенцефалічному бар'єрі для інших амінокислот і тим самим пригнічує синтез білка або нейромедіаторів у мозку (3).
Вища толерантність до їжі
Особливо діти та підлітки, яким дотримуються більш суворої дієти, ніж дорослі, можуть використовувати сапроптерин, щоб вести нормальніший спосіб життя. На це вказує рандомізоване, плацебо-контрольоване подвійне сліпе дослідження, в якому взяли участь 90 дітей у віці від чотирьох до 12 років, які отримували дієту з низьким вмістом фенілаланіну. Дослідження тривало одинадцять тижнів. У перший тиждень дослідження оцінювали дітей, щоб визначити, чи будуть вони реагувати на лікування сапроптерином. У фактичне дослідження було включено 45 дітей, які отримували 20 мг/кг на день сапроптерину або плацебо. Починаючи з четвертого тижня, до дієти з низьким вмістом фенілаланіну додавали все більшу кількість фенілаланіну до заздалегідь визначеної концентрації фенілаланіну в плазмі (4).
Сапроптерин значно підвищував толерантність до фенілаланіну. У маленьких пацієнтів кількість фенілаланіну в раціоні може бути подвоєно до середнього значення 43,8 мг/кг на день, не досягаючи токсичного рівня в плазмі. Ця кількість відповідає приблизно половині фенілаланіну, який споживається при звичайному харчуванні.
Речовина добре переносилась. Побічні реакції на ліки були порівнянні з такими при плацебо. Найпоширенішими симптомами були головний біль та біль у животі, а також втома та діарея.
Не ефективно для всіх
Сапроптерин також ефективний у підлітків та дорослих. У рандомізованому плацебо-контрольованому подвійному сліпому дослідженні, в якому взяли участь 89 пацієнтів у віці від восьми до 49 років, речовина значно знизила рівень фенілаланіну в плазмі. Після шести тижнів лікування 10 мг/кг сапроптерину один раз на день концентрації фенілаланіну знижувались в середньому на 29 відсотків (р
Діагностика фенілкетонурії
Фенілкетонурія (ФКУ) - вроджене метаболічне захворювання. Він успадковується як аутосомно-рецесивний ознака і зустрічається у кожного з 6500 народжень у Німеччині. Скринінг новонароджених проводився повсюдно з 1960-х років. Тандемна мас-спектрометрія зарекомендувала себе як метод вибору в Німеччині, за допомогою якого також можна визнати інші вроджені порушення обміну амінокислот.
Раніше, як і в інших країнах, все ще використовувався тест Гатрі. Краплю крові новонародженого кладуть на фільтрувальний папір і кладуть на агарову пластину, інокульовану Bacillus subtilis і оброблену бета2-тієнілаланіном. Якщо кров містить відповідні концентрації фенілаланіну, антиметаболічний ефект бета2-тієнілаланіну нейтралізується і відбувається ріст бактерій.
За допомогою тесту навколоплідних вод (амніоцентез) матері з ФКУ вже можуть визначити під час вагітності, чи не несуча дитина також має метаболічний дефект.
Нормальний рівень фенілаланіну в плазмі становить від 60 до 120 мкмоль/л (від 1 до 2 мг/дл), рівень гіперфенілаланіну - від 120 до 600 мкмоль/л (від 2 до 10 мг/дл). При помірному рівні ФКУ від 600 до 1200 мкмоль/л (від 10 до 20 мг/дл) та при класичному ФКУ вимірюються значення понад 1200 мкмоль/л (понад 20 мг/дл) (2, 10).
література
Керівництво Німецького товариства педіатрії та медицини підлітків, травень 2000 р.
Muntau, A., et al., Monthly Kinderheilkunde 148 (2000) 179-93.
Прес-реліз від 16 січня 2007 р., Biomarin Pharmaceuticals Inc., www.bmrn.com
Леві, Х. та ін., Щорічне засідання Amer Soc Human Genet, Анотація 57, 2006.
Trefz, F. та Blau, N., Pediatrics 112 (2003) 1566-1569.
Бернеггер, К. та Блау, Н., Mol Genet Metab 77, 4 (2002) 304-313.
Бертон, Б. та ін., Щорічне засідання Amer Soc Human Genet, Анотація 2332/C, 2006.
Matalon, R., et al., Genet Med 6, 1 (2004) 27-32.