Шлунково-кишковий бар’єр; EWSTПерекласти
Шлунково-кишковий бар’єр
Слизова оболонка шлунково-кишкового тракту утворює бар’єр між організмом та легким середовищем, яке не тільки містить поживні речовини, але і завантажене потенційно ворожими мікроорганізмами та токсинами. Завдання полягає в тому, щоб забезпечити ефективний транспорт поживних речовин в епітелій, одночасно суворо виключаючи проникнення шкідливих молекул і організмів до тварини. Властивості виключення слизової оболонки шлунка та кишечника називають «шлунково-кишковим бар’єром».
Зрозуміло, що низка первинних захворювань шлунково-кишкового тракту призводять до порушення слизового бар’єру, що дозволяє ескалацію до системних захворювань. Не менш очевидно, що багато системних процесів захворювання призводять до погіршення шлунково-кишкового бар'єру, що додає додаткову образу до вже порушеної системи. Розуміння природи бар’єру може допомогти передбачити такі події та допомогти в профілактичній чи активній терапії.
Шлунково-кишковий бар’єр часто обговорюється як такий, що має два компоненти:
-
Внутрішній бар’єр вона складається з епітеліальних клітин, які вистилають травний тракт, і щільних з’єднань, що зв’язують їх між собою.
Власний шлунково-кишковий бар’єр
Харчовий канал вистелений листками епітеліальних клітин, які утворюють визначальну структуру слизової. За невеликим винятком, епітеліальні клітини шлунку та кишечника пов’язані по колу між собою щільними з’єднаннями, які ущільнюють парацелюлярні простори і таким чином встановлюють основний шлунково-кишковий бар’єр. Таким чином, по всьому травному тракту підтримка інтактного епітелію є критично важливою для цілісності бар’єру. Загалом, токсини та мікроорганізми, які можуть порушити єдиний шар епітеліальних клітин, мають необмежений доступ до системного кровообігу.
Як можна передбачити, існує різноманітність між різними типами епітеліальних клітин за певними бар’єрними функціями. Наприклад, апікальні плазматичні мембрани парієтальних клітин та шлункових мишей мають низьку атипову проникність протонів, що допомагає запобігти ураженням через зворотну дифузію кислоти в клітини. Клітини епітеліального відділу тонкої кишки не мають цієї спеціалізованої здатності і, отже, більш чутливі до кислотно-індукованих пошкоджень.
Щільні з'єднання, що оточують шлунково-кишкові епітеліальні клітини, є важливим компонентом внутрішнього бар'єру. Ці структури вважаються пасивними структурами, подібними до зварних швів, але останні дослідження показують, що вони набагато динамічніші, ніж вважалося раніше, і їх проникність може регулюватися низкою факторів, що впливають на епітеліальні клітини.
Шлунково-кишковий епілептик населений різноманітними функціонально зрілими клітинами, отриманими в результаті проліферації стовбурових клітин. Більшість зрілих епітеліальних клітин, включаючи слизові клітини шлунку та абсорбуючі клітини тонкої кишки, демонструють швидкі коливання та гинуть протягом декількох днів після їх утворення. Таким чином, підтримка цілісності епітелію вимагає точного балансу між проліферацією клітин та загибеллю клітин.
Стовбурові клітини, що підтримують безперервне поповнення шлунково-кишкового епітелію, розташовані в середині шлункових порожнин і в криптах тонкої та товстої кишок. Виснаження клітин епітелію тонкої кишки було спеціально вивчено. Ці стовбурові клітини безперервно розмножуються, забезпечуючи клітини, які потім диференціюються в абсорбуючі ентероцити, слизовиділюючі кальциформні клітини, ентероендокринні клітини та клітини Панета. За винятком клітин Панета, які залишаються в криптах, інші клітини диференціюються у свої зрілі форми, мігруючи з крипт, замінюючи видавлені клітини у верхній частині ворсин. Ця міграція триває приблизно від 3 до 6 днів.
Зовнішньошлунково-кишковий бар’єр
Слиз і харчова сода
Весь шлунково-кишковий епітелій вкритий слизом, який синтезується клітинами, що входять до складу епітелію. Слиз відіграє важливу роль у пом'якшенні зусиль зсуву епітелію та кількома способами сприяє бар'єрній функції. Рясні вуглеводи в молекулах муцину зв’язуються з бактеріями, які допомагають запобігти колонізації епітелію і, за рахунок агрегації, прискорюють очищення. Дифузія гідрофільних молекул у слизі значно нижча, ніж у водному розчині, що, як вважають, затримує дифузію різноманітних шкідливих хімічних речовин, включаючи шлункову кислоту, на поверхню епітелію.
Окрім покриття шаром слизу, клітини шлунка та дванадцятипалої кишки виділяють бікарбонатні іони на своїх верхівкових гранях. Це служить для підтримання нейтрального рН уздовж епітеліальної плазматичної мембрани, навіть якщо в просвіті є дуже кислі умови.
Гормони та цитокіни
Відомо, що на нормальну проліферацію шлункових та кишкових епітеліальних клітин, а також проліферацію у відповідь на таке ураження, як виразка, впливає велика кількість ендокринних та паракринних факторів. Відомо, що деякі з кишкових гормонів збільшують швидкість проліферації. Різні форми пошкодження епітелію можуть призвести до збільшення або придушення швидкості проліферації клітин. Наприклад, було показано, що резекція частини тонкої кишки ікла супроводжується гіперплазією епітеліальних клітин і збільшенням довжини ворсинок у тварин, що харчуються перорально. Парентерально годувані тварини не виявляли однакової компенсаторної гіперплазії, що вказує на те, що серед інших факторів місцеві поживні речовини відіграють важливу роль у динаміці клітин.
простагландини, особливо простагландин Е2 і простациклін давно відомі, що надають «цитопротекторну дію» на шлунково-кишковий епітелій. Загальна клінічна кореляція у багатьох ссавців полягає в тому, що використання аспірину та інших нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗЗ), що пригнічують синтез простагландинів, часто асоціюється з ерозією шлунка та виразками. Собаки особливо чутливі до цього побічного ефекту. Простагландини синтезуються в слизовій з арахідонової кислоти під дією циклооксигеназ. Їх цитопротекторний ефект, мабуть, походить від комплексної здатності стимулювати секрецію слизової оболонки та бікарбонату, збільшувати приплив крові до слизової та, особливо в шлунку, обмежувати дифузію кислоти в епітелій.
Є два пептиди, які звернули увагу на їх потенційну роль у підтримці бар’єрів епідермальний фактор росту (EGF) та альфа-трансформуючий фактор росту (TGF-альфа) . EGF секретується в слині та дванадцятипалій кишці, тоді як TGF-альфа продукується клітинами шлункового епітелію. Обидва пептиди зв'язуються із загальним рецептором і стимулюють проліферацію епітеліальних клітин. У шлунку вони також посилюють секрецію слизу та пригнічують вироблення кислоти. В експериментальних моделях показано, що інші цитокіни, такі як фактор росту фібробластів та фактор росту гепатоцитів, збільшують загоєння шлунково-кишкових виразок.
Конюшинові білки являють собою сімейство дрібних пептидів, які рясно секретуються кальцинозними клітинами в слизовій оболонці шлунка та кишечника та покривають верхівкову поверхню епітеліальних клітин. Їхня характерна молекулярна структура, здається, робить їх стійкими до протеолітичного руйнування. Ряд досліджень показав, що пептиди конюшини відіграють важливу роль у цілісності слизової оболонки, відновлюючи ураження та обмежуючи проліферацію епітеліальних клітин. Було показано, що вони захищають епітелій від широкого спектру отруйних хімічних речовин та ліків. Білки конюшини також є центральним гравцем у фазі відновлення пошкодження епітелію, коли клітини епітелію сплющуються і мігрують від краю рани, щоб покрити оголені ділянки. Миші з цілеспрямованими видаленнями в генах трилисника показали перебільшену реакцію на легкі хімічні пошкодження та затримку загоєння слизової.
Ще однією молекулою, яка відіграє вирішальну роль у цілісності слизової оболонки та бар’єрній функції, є оксид азоту(НЕ). Парадоксально, але NO також сприяє ураженню слизової при ряді захворювань органів травлення. Ця молекула синтезується з аргініну дією однієї з трьох ізоформ синтезу оксиду азоту (NOS). Значна частина досліджень у цій галузі була зосереджена на розумінні ефектів застосування донорів NO, таких як гліцерилтринітрат або інгібітори NOS. У кількох моделях донори NO суттєво зменшували тяжкість уражень слизової, спричинених токсичними хімічними речовинами (наприклад, етанолом), або пов'язаних з ішемією та реперфузією. Подібним чином загоєння виразки шлунка у щурів було прискорене застосуванням донорів NO. Іншим цікавим спостереженням є те, що одночасне введення донорів NO та НПЗЗ призводить до протизапальних властивостей, порівнянних з НПЗЗ, але з меншим пошкодженням слизової оболонки шлунково-кишкового тракту.
Антибіотичні пептиди та антитіла
Важливою частиною бар’єрної функції є запобігання транзиту бактерій з просвіту через епітелій. Клітини Панета - це епітеліальні гранулоцити, розташовані в тонких кишкових склепах багатьох ссавців. Вони синтезують і секретують кілька антимікробних пептидів, включаючи ізоформи альфа-дефензинів, також відомих як криптидини ("криптодефензин"). Ці пептиди мають антимікробну активність щодо ряду потенційних патогенів, включаючи кілька бактеріальних генів, деякі дріжджі та трофозоїти лямблій. Їх механізм дії, ймовірно, подібний до нейтрофільних альфа-дефензинів, які пронизують мембрани клітин-мішеней.
На додаток до неспецифічних антимікробних молекул, бар’єрну функцію підтримує шлунково-кишкова імунна система. Одним із аспектів цих систем оборони є те, що a значна частина епітелію купається в секреторному імуноглобуліні А. Цей клас антитіл секретується з субепітеліальних плазматичних клітин і транскрибується на епітелії в просвіт. Lumenal IgA забезпечує антигенний бар'єр, зв'язуючись з бактеріями та іншими антигенами. Ця бар’єрна функція є специфічною для певних антигенів і вимагає попереднього впливу для розвитку реакції.
Порушення бар’єрної функції
Незважаючи на свою міцну та багатогранну природу, шлунково-кишковий бар’єр може бути порушений. Місцеві інфекції бактеріями та вірусами, вплив токсинів або фізичні образи та різноманітні системні захворювання призводять до його порушення. Такі проблеми можуть бути легкими та виправленими, або ж масовими та смертельними.
Наведені нижче мікрограми показують серйозні порушення бар’єру. Зліва - слизова оболонка тонкої кишки звичайної собаки, з великими ворсинками, покритими неушкодженим епітелієм, що простягається в просвіт. На зображенні праворуч (з таким самим збільшенням) зображена слизова оболонка тонкої кишки собаки, яка померла від сальмонельного ентериту - зверніть увагу на повністю позбавлений епітелій та руйнування ворсинок.
Ішемія та реперфузійні ураження
Погіршення роботи шлунково-кишкового бар’єру внаслідок ішемії та реперфузійної травми є загальним і серйозним станом. Ішемія виникає, коли кровотік недостатній для забезпечення кількості кисню та поживних речовин, необхідних для підтримки клітинної цілісності. Реперфузія відбувається, коли кровотік відновлюється в ішемізованій тканині.
Шлунково-кишкова ішемія виникає внаслідок двох основних типів розладів, які обидва можуть порушити епітеліальні бар’єри:
- Неоклюзійна ішемія виникає внаслідок системних станів, таких як шок кровообігу, сепсис або серцева недостатність.
- Оклюзивна ішемія відноситься до станів, які безпосередньо порушують шлунково-кишковий кровотік, таких як задушення, вольвул або тромбоемболія.
Ризик реперфузії шлунково-кишкової стінки, особливо слизової, вважається, головним чином, через утворення активних форм кисню, включаючи супероксид, перекис водню та гідроксильні радикали. Ці окислювачі утворюються в слизовій, а також у численних місцевих лейкоцитах, що активуються під час ішемії.
Отримані киснем вільні радикали, що утворюються під час реперфузії, ініціюють низку подій, які спричиняють пошкодження слизової оболонки та порушення бар’єру. Вони безпосередньо пошкоджують клітинні мембрани, утворюючи пероксиди ліпідів, що також призводить до утворення ряду медіаторів запалення, отриманих з фосфоліпідів (наприклад, фактор активації тромбоцитів та лейкотрієни). Ці прозапальні агенти функціонують як хемоаттрактанти для нейтрофілів, які мігрують у слизову, вивільняючи власні реактивні метаболіти кисню та завдаючи інших пошкоджень внутрішньому епітеліальному бар’єру. Таким чином, незначний початковий ефект від ішемії посилюється дуже значним порушенням бар'єрної функції. Крім того, медіатори запалення, що утворюються в шлунково-кишковому тракті, можуть впливати на видалені тканини, що призводить до системного захворювання.
Ефекти ішемічно-реперфузійної травми, що спостерігаються, варіюються від підвищеної проникності судин та субепітеліального набряку до масивної втрати епітеліальних клітин та ворсин. Навіть відносно незначне ураження епітелію руйнує бар’єрну функцію і може призвести до транслокації бактерій і токсинів з просвіту в системний кровообіг. Розробляється і випробовується ряд методів лікування, щоб запобігти цьому каскаду пошкоджень, включаючи застосування антиоксидантів, таких як супероксиддисмутаза, та використання таких препаратів, як антагоністи фактора активації тромбоцитів, для блокування ефекту медіаторів запалення.
Нейтрофіли та ураження слизової
Різні захворювання слизової кишечника, включаючи інфекційні процеси, ішемію та шкідливі хімічні речовини, сприяють проникненню нейтрофілів. Ця загальна мета випливає з того факту, що багато видів уражень призводять до місцевого виробництва нейтрофільних хемоаттрактантів, таких як лейкотрієни, інтерлейкіни та активовані компоненти комплементу. У відповідь на хемоаттрактанти нейтрофіли мігрують з капілярів, інфільтрують слизову оболонку субепітелію і часто трансмігрують через шлунковий або кишковий епітелій. У міру проходження епітелію нейтрофіли повинні розривати сполучні комплекси між епітеліальними клітинами. Цей "нахил" через щільні з'єднання обов'язково спричиняє тимчасове збільшення проникності. Коли образи незначні, стики швидко закриваються,
Наслідки стресу
Стрес буває у різних формах і є невід’ємною частиною всіх хвороб та травм. Стресова реакція передбачає модуляцію буквально десятків гормонів та цитокінів, а також значний вплив на нейромедіацію. Однак, основний ефект стресу на шлунково-кишковий тракт - зменшення припливу крові до слизової і, отже, порушує цілісність слизового бар’єру. Крім усього іншого, зменшений приплив крові до слизової пригнічує вироблення слизу та обмежує можливість видалення протонів, що дифузують назад. Отже, значний стрес майже завжди пов'язаний з ерозією слизової, особливо в шлунку. Більшість з цих уражень є субклінічними, проте шлунково-кишкові кровотечі та сепсис - не рідкісні наслідки.
Діабет та ожиріння є добре відомими факторами ризику дисфункції шлунково-кишкового тракту та тривала гіперглікемія пов'язані з цими розладами можуть бути основним механізмом таких розладів.
Відновлення та загоєння після травми
Першим важливим завданням після порушення роботи шлунково-кишкового епітелію є покриття денудизованої ділянки та відновлення внутрішнього бар’єру. Це швидке відновлення епітелію здійснюється процесом, який називається реституцією - епітеліальні клітини, прилеглі до дефекту, які сплющуються і мігрують через відкриту базальну мембрану. У тонкому кишечнику цьому процесу сприяє швидке скорочення і вкорочення уражених ворсинок, що зменшує площу базальної мембрани, яку потрібно покрити.
Відновлення забезпечує швидкий механізм покриття бар'єрного дефекту і не передбачає проліферації клітин епітелію. В результаті виходить зона, яка хоча і захищена, але не є фізіологічно функціональною. Для загоєння потрібно, щоб дефектні епітеліальні клітини розмножувались, диференціювались та мігрували до ураженої ділянки для відновлення нормальної архітектури та функціонування клітин.
Повернення коштів, як виявилося, стимулюється великою кількістю паракринних регуляторів. Місцеві простагландини та трефоїдні білки чітко беруть участь у цьому процесі, і придушення їх продукції значно затримує відновлення. Іншою групою молекул, що беруть участь у відновленні, є такі поліаміни, як спермін, спермідин та путресцин. Ці молекули присутні в багатьох дієтах, а також синтезуються слизовою оболонкою шлунково-кишкового тракту. На експериментальних моделях було продемонстровано внутрішньовенне введення поліамінів для прискорення відновлення та загоєння уражень слизової.
Список літератури та огляди