Силімарин при отруєнні аматоксином Клінічна токсикологія INSPQ

Том 26, номер 2

Остання зміна:

Науковий огляд:
Лайз Лефевр, Б. Фарм., Фармацевт, Національний інститут охорони здоров'я Квебеку
Рене Блейс, доктор медичних наук, F.R.C.P.C., ABMT, Медичний директор, Центр контролю за отруєннями в Квебеку

клінічна

Вступ

Стандартизований силімарин добувають із насіння та сухофруктів розторопші (Silybum marianum), рослини сімейства Айстрових (рисунок 1, див. Версію PDF). Основними його активними компонентами є флавоноїди: силибінін (силибін) та ізосилібінін (суміш діастереомерів 1: 1); сіліхристин; силідіанін (1,2). Назва силимарин використовувалася як для ідентифікації суміші основних флавоноїдів, так і лише для силібініну.

Понад 6000 сполук, що зустрічаються в природі, були перераховані як такі, що належать до класу флавоноїдів. Біологічна активність, що приписується флавоноїдам, дуже різноманітна: антиоксидантні та властивості знешкодження вільних радикалів, інгібуючі властивості ферментів, захисні ефекти судин, антигепатотоксичні властивості, протиалергічні властивості, протизапальна активність, протиульцерогенна активність (4) .

У цій статті коротко розглядається використання силімарину при отруєнні аматоксинами (переважно α-аманітином).

  • Французькі народні назви:
    Розторопша, дикий артишок, осот срібний, розторопша Нотр-Дамська, розторопша мармурова, білий колючка, молоко Нотр-Дам, силіб Марії
  • Англійські народні назви:
    Благословенний розторопша, Маріанський розторопша, Марія-розторопша, Марія-розторопша, середземноморський розторопша, рябий розторопша

використання

Силімарин застосовувався в декількох ситуаціях. Відповідно до монографій (2002) Всесвітньої організації охорони здоров’я (2):

  • Використання, підтверджене клінічними даними: Підтримуюче лікування гострого або хронічного гепатиту та цирозу, викликаного алкоголем, наркотиками чи токсинами.
  • Застосування, описані у фармакопеях та в традиційних системах медицини: Лікування диспепсії та каменів у жовчному міхурі.
  • Застосування, описані в народній медицині, не підтверджені експериментальними чи клінічними даними: Лікування аменореї, запорів, діабету, сінної лихоманки, маткових кровотеч та варикозного розширення вен.

В даний час використання силімарину при отруєнні аматоксинами згадується як варіант лікування в рекомендаціях, опублікованих декількома експертами (5-14). Однак його використання для цього показання залишається суперечливим. Хоча дослідження показують певну ефективність, рівень доказів все ще залишається низьким (рисунок 2, див. Версію PDF).

Застосування силімарину для лікування захворювань печінки обговорювалося групою експертів у 2004 році (16). У 2005 році Американська асоціація з вивчення захворювань печінки опублікувала свою позицію щодо лікування гострої печінкової недостатності (17). У їхніх рекомендаціях згадується:

" У пацієнтів з гострими порушеннями функції печінки після відомих отруєнь грибами або підозр на них слід розглянути можливість введення пеніциліну G та силімарину. ". Ця рекомендація є рівнем III, тобто описовою епідеміологією та думками шанованих авторитетів.

Згідно з веб-сайтом "ClinicalTrials.gov", до цього часу влада США дозволила 22 клінічні дослідження силімарину/силібініну як лікування різних станів, включаючи одне дослідження з отруєнням аматоксином (18). Інтерес до цієї речовини зростає, оскільки 59% запитів до цього органу щодо силімарину/силібініну надходило між 2007 і 2010 рр. Кілька з цих досліджень тривають або перебувають на стадії набору.

Фармакологія

Силібінін (силибін) (рисунок 3, див. Версію у форматі PDF), мабуть, забезпечує найбільшу фармакологічну активність компонентів силімарину (19). Більшість біохімічних та фармакологічних досліджень проводили із застосуванням стандартизованого препарату силімарину або його основної складової силибініну (2) .

Вважається, що силімарин здійснює свою захисну дію проти α-аманітинового токсину, запобігаючи його проникненню через мембрани гепатоцитів та пригнічуючи ефекти TNFα (фактор некрозу пухлини), що посилює перекисне окислення ліпідів (20). Регенеративні ефекти силімарину на гепатоцити, як видається, є селективними для здорових клітин і не сприятимуть проліферації гепатом або інших злоякісних клітинних ліній (21) .

Протизапальні та антиканцерогенні властивості також були задокументовані (20,22-24). Короткий зміст механізму дії представлений на рисунку 4 (див. Версію у форматі PDF).

Чотири основні антигепатотоксичні властивості силімарину представлені в таблиці 1.

Антигепатотоксичні властивості силімарину:

  • Активність проти перекисного окислення ліпідів, внаслідок захоплення вільних радикалів і здатності збільшувати клітинний вміст глутатіону в його відновленому вигляді.
  • Здатність регулювати проникність мембрани та підвищувати стійкість мембрани, за наявності пошкоджень, викликаних ксенобіотиками.
  • Здатність регулювати експресію ядер, через стероїдоподібний ефект.
  • Інгібування трансформації зірчастих гепатоцитів у міофібробласти, процес, відповідальний за відкладення колагенових волокон, що призводить до цирозу.

Фармакокінетика

Стандартизований екстракт силімарину (70-80% силібініну) погано розчиняється у воді (20). Абсорбція після перорального прийому силімарину погана, оцінювана біодоступність становить 23-47% (19). Застосування комплексу силібінін-фосфатидилхоліну, твердої дисперсії, інкапсуляції в ліпосомах або автомікроемульгуючої системи (SMEDDS®), суттєво збільшується (

2-3 рази) пероральне всмоктування силімарину (19,26,27). Пікові рівні в плазмі досягаються через 2-6 годин після прийому всередину (19,20). Період напіввиведення його становить приблизно 6 годин (19). Силімарин зазнавав би широкого ентерогепатичного кровообігу, досягаючи рівня жовчовивідних шляхів у кілька разів вище, ніж у сироватці крові (19). Силібінін та інші складові силимарину швидко глюкуронізуються та сульфатуються в печінці (20). Приблизно 40-80% пероральної дози можна вилучити з жовчі у вигляді кон'югатів, причому лише 2-5% виводиться із сечею (19,20) .

Токсичність

Сучасні дані демонструють дуже низьку гостру, підгостру та хронічну токсичність після перорального або внутрішньовенного введення силімарину (20). Значення LD50 після внутрішньочеревної ін’єкції щурам та мишам становили б приблизно 1000 мг/кг (28). Значення LD50 після перорального введення щурам становили 10 000 мг/кг, а максимальна доза, перорально переносима собаками, становила 300 мг./кг (20). Огляд клінічних досліджень у людей не показав смертності та серйозних побічних реакцій після прийому силімарину (15). Повідомлені побічні ефекти, як правило, були незначними порівняно з плацебо: головний біль, нудота, діарея, диспепсія (15,29) .

Клінічні дослідження

Наскільки нам відомо, не було опубліковано жодних контрольованих клінічних досліджень щодо застосування силімарину при отруєнні аматоксином. Наукові публікації на цю тему - це в основному описові дослідження (30-38), ретроспективні дослідження (39-42), а також мета-аналіз (15) .

У лютому 2008 року Саллер та співавт. опублікував систематичний огляд із мета-аналізом клінічних даних силімарину щодо кількох показань (15). Автори, незважаючи на обмежений рівень доказів, підтримують використання силімарину при отруєнні фалоїдним аманітом. Вони також згадують, що силімарин може бути використаний при інших отруєннях токсинами, що викликають перекисне окислення ліпідів.

У лютому 2010 р. Пушере та ін. опублікував стратегію клінічної фармакотерапевтичної оцінки з використанням багатовимірного та багатовимірного статистичного аналізу (40). Це ретроспективне дослідження (n = 2110) мало на меті оптимізувати прийняття терапевтичних рішень під час отруєння аматоксином, враховуючи відсутність консенсусу щодо використання антидотів для цього показання. Активність проти перекисного окислення ліпідів, що виникає внаслідок захоплення вільних радикалів та здатності збільшувати клітинний вміст глутатіону в його зниженому вигляді. Здатність регулювати мембранну проникність та підвищувати стабільність мембрани за наявності індукованого пошкодження ксенобіотиками., через стероїдоподібний ефект Пригнічення трансформації зірчастих гепатоцитів у міофібробласти, процес відповідальний за відкладення колагенових волокон, що призводить до цирозу.

Це дослідження походить із даних, зібраних у Північній Америці та Європі, або 2108 випадків з дослідження Енджалберта та ін. (2002) (39) та 2 додаткові повідомлення про випадки з вихідної бази даних. З 2110 випадків 1866 хворих вижили та 244 померли, що визначає прогнозовану смертність 11,58%. З 2110 випадків 1632 отримували медикаментозну терапію, і 1458 з цих пацієнтів вижили, тоді як 174 померли, визначаючи рівень смертності 10,66% при призначенні лікарської терапії. У дослідженні представлено шість груп медикаментозної терапії:

  • Група А: вітамін Е (n = 25)
  • Група В: антибіотики (n = 63); тіоктова кислота (n = 450)
  • Група С: інсулін/глюкагон (n = 128); інсулін/гормон росту (n = 69); кортикостероїди (n = 459)
  • Група D: бензилпеніцилін (n = 1411); вітамін С (n = 60); циметидин (n = 21); антисептичні засоби (n не вказано)
  • Група E: N-ацетилцистеїн (n = 192)
  • Група F: силібінін (n = 624); силібінін/цефтазидим (n = 12)

З цих груп лише групи E та F продемонстрували статистично значуще зниження рівня смертності, а саме 6,8 та 2,8% відповідно. Силібінін був найбільш часто застосовуваним лікуванням у цих двох групах. Силібінін, введений окремо або в комбінації з цефтазидимом, асоціювався із зниженням рівня смертності до 5,6%. Незважаючи на той факт, що комбінація цефтазидим + силібінін продемонструвала нульовий рівень смертності (0%), слід враховувати низьку кількість випадків (12), а також той факт, що сам силібінін має чудову ефективність. Потрібні додаткові дослідження, перш ніж негайно рекомендувати цю комбінацію. Найменш сприятливою групою була група С, яка знизила рівень виживання. Згідно з цим дослідженням, силібінін був би активним інгредієнтом, що представляє найбільший інтерес, як фармакотерапія при отруєнні аматоксином.

Починаючи з лютого 2010 р., Інтервенційне, відкрите та багатоцентрове клінічне дослідження проходить фазу набору в США (18). Це дослідження, що фінансується компанією Madaus Inc, дозволено Управлінням з контролю за продуктами та ліками (FDA).

Доступність

У Європі сілібінін дигемісукцинатна сіль (Legalon® SIL, препарат для внутрішньовенних ін’єкцій) вже кілька років доступна та постачається німецькою компанією Madaus AG (43) .

У Сполучених Штатах силімарин доступний як натуральний продукт, проте останніми роками майстерний препарат ін’єкційного силімарину (50 мг/мл, флакон 30 мл) можна придбати в підготовчій аптеці Apothecure Inc. (44). Показано, що цей ін’єкційний розчин не містить пірогену та є стерильним протягом 3 місяців після його приготування. Однак у 2009 році FDA санкціонувала дослідження в США з німецьким продуктом Legalon® SIL. Як вже згадувалося раніше, це дослідження зараз перебуває на фазі набору (18) .

У Канаді силімарин доступний лише у вигляді натурального продукту (Siliphos®: силибін 180 мг у капсулах; NPN: 80005997) (45). За законом, ввезення майстерного препарату не дозволяється. Однак у Квебеку було досягнуто домовленості з підготовчою аптекою Gentès & Bolduc (46) щодо виробництва чудового силімарину для внутрішньовенних ін'єкцій, майже подібного до того, який був знайдений у США.

Зберігання

На сьогодні офіційних рекомендацій щодо зберігання силімарину як антидоту немає (47). Однак, оскільки силімарин дозволений як протиотрута приблизно в 14 європейських країнах, доступні деякі дані щодо їх зберігання (12,13).

Висновок

Інтерес до силімарину при захворюваннях печінки зростає. Прибуття до Квебеку майстерного препарату силімарину для внутрішньовенних ін’єкцій збільшить, таким чином, терапевтичний арсенал, доступний клініцистам. Метою терапії буде обмеження впливу можливої ​​гепатотоксичності, спричиненої інтоксикацією аматоксином, яка може варіювати від гострої печінкової недостатності до трансплантації печінки і навіть смерті. Через відсутність перевірених ефективних методів лікування отруєнь, що спричиняють смертельні наслідки, таких як отруєння аматоксином, лікування силімарином може бути розглянуте, навіть якщо його ефективність не була доведена без сумніву.

Список літератури

Dubé PA. Силімарин при отруєнні аматоксином. Інформаційний бюлетень про токсикологію 2010; 26 (2): 1-7. [Інтернет] https://www.inspq.qc.ca/toxicologie-clinique/la-silymarine-dans-l-intoxi.

Інформаційний бюлетень про токсикологію (BIT) - спільна публікація групи з клінічної токсикології Національного інституту публічного вибору Квебеку (INSPQ) та Центру боротьби з отрутою в Квебеку (CAPQ). Відтворення дозволено за умови згаданого джерела. Однак будь-яке використання в комерційних або рекламних цілях суворо заборонено. Статті, опубліковані в цьому бюлетені, несуть виключну відповідальність їх авторів, а не відповідальність INSPQ або CAPQ.