Синдром Марфана (MS) та Університет рідкісних хвороб

Марія Пую

Клінічне визначення

Синдром Марфана є спадковою хворобою, яка передається за аутосомно-домінантним малюнком і в першу чергу вражає скелет, очі та серцево-судинну систему. Пошкодження серцево-судинної системи відповідає за смертність, пов'язану з синдромом.

Частота захворювання

Частоту РС важко оцінити через нерозпізнавання та недіагностику менш важких випадків або атипову клінічну картину. Частота становить 1/3 000 - 5000 особин, без переважання раси чи статі.

Генетичні аспекти

РС викликається, приблизно у 80% випадків, мутацією фібриліноспецифічного гена (FBN1), гена, розташованого в хромосомі 15. Цей ген дуже великий, складається з 110 000 пар основ (азотиста основа є одиницею генна структура) розділена на 65 екзонів (частина гена, перетворена на білок), розділена інтронами (частина гена, яка не переведена на білок). Розмір гена FBN1 робить його дослідження довгим і складним.

Клінічні ознаки

Талія типова, висока як у дітей, так і у дорослих, перевищує значення, що відповідає статі та віку. Безперечно, талія рідко буває у гігантів і винятково перевищує 1,95 м у чоловіків та 1,85 м у жінок. Розмах крил, тобто відстань між кінчиками пальців 2 рук, коли руки підняті в горизонтальному положенні, часто перевищує 1,05 х талії.

Руки довгі, а ноги великі (долікостеномеліє). Чим довші кістки, тим довша периферична, максимальна аномалія в руках: пальці дуже довгі (аранодактилія).

Деформація грудної клітки часто складається з екскавативного пектину або карінатума (засмічена або опукла грудна клітка).

Хребет може виглядати як кіфосколіоз. Ці деформації розвиваються під час статевого дозрівання, і коли вони дуже виражені, вони можуть виправдати хірургічне лікування після завершення росту.

Гіперлаксичність зв’язок може бути причиною нестабільності суглобів. Плоскостопість є класичним і частим ускладненням.

Очне яблуко часто подовжене, що сприяє розвитку короткозорості, яка сама по собі є фактором ризику відшарування сітківки. Рогівка плоска, ніж звичайна, і розширення зіниці важче отримати при звичайному мідріазі через гіпоплазію зіничного м’яза. Кришталик часто зміщується через слабкість зв’язок очей: субвивих кришталика може призвести до ектопії кришталика (повний вивих). Катаракта швидше виникає у пацієнтів із синдромом Марфана.

Пошкодження очей сильно варіюється і може ускладнитися сліпотою (сліпотою). Основною діагностичною ознакою пошкодження очей є рух кришталика (ектопія), який спостерігається у 60 - 80% пацієнтів.

Основною серцево-судинною аномалією, пов'язаною з РС, залишається аортальна: аорта спочатку розширюється типово, в "цибульній цибулині". Це розширення, що впливає на синус Вальсальви, може розпочатися ще внутрішньоутробно, і його розвиток важко запобігти. Перш за все, ризик розсічення або розриву аорти - це загроза, яку потрібно постійно враховувати. Ризик набагато важливіший, оскільки аорта розширена, і прийнято вважати, що ризик є прийнятним, якщо діаметр аорти менше 55 мм. Безперечно, також слід враховувати сімейний анамнез: якщо в сім’ї були розсічення або розриви, які сталися, коли діаметр аорти не досягав 50 мм, якщо батько став жертвою розсічення аорти без значного розширення, пацієнт схильний до подібна аварія.

Окрім проблем з аортальною артерією, мітральним клапаном та аортальним клапаном, у пацієнта можуть бути й інші серцеві аномалії. Таким чином, поширеність шлуночкових та надшлуночкових аритмій набагато вища у хворих на РС, ніж серед загальної популяції. Розширення лівого шлуночка або порушення серцевої провідності зустрічаються набагато рідше.

Шкіра - У деяких пацієнтів часто бувають контузії (удари), які виникають легко через гладкість шкіри, зменшення підшкірного жиру та, можливо, нестабільність суглобів, що супроводжує в’ялість зв’язок. Зцілення - це нормально. Натомість розтяжки поширені, зустрічаються у 2/3 пацієнтів, у тих місцях, де особливо потрібна еластичність шкіри. Вони є результатом дисоціації еластичних волокон, видимих гістологічно. Грижі частіше зустрічаються у хворих на РС і часто повторюються після операції, часто вимагаючи використання спеціальних пластин/сіток.

Легкі - класичним ускладненням легенів є спонтанний пневмоторакс з розривом верхівкового міхура. Аномалії респіраторних тестів можуть бути наслідком деформацій грудної клітки.

Встановлення діагнозу. Методи діагностики

Діагноз часто очевидний, коли пацієнт має сімейний анамнез, викликає морфотип (загальний вигляд), аномалії очей, серця та шкіри. Набагато складніше, коли ознаки менш очевидні, а діагноз неможливо встановити на практиці, ніж після зіткнення даних, отриманих різними спеціалістами, які, поінформовані, стежать за виявленням незначних аномалій. Зокрема, у цих випадках діагностика РС є прикладом міждисциплінарної співпраці.

Діагноз можна підтвердити біопсією шкіри та імуногістохімічним дослідженням фібриліну. Молекулярний аналіз для ідентифікації мутації все ще важкий, враховуючи розмір специфічного для фібриліну гена.

Класифікація. Тклінічні гіпотези

Для випадків РС, у яких діагноз важко встановити з певністю, були встановлені критерії, які могли б допомогти. Але встановлення цих критеріїв також може бути делікатним питанням, і різні команди пропонують різні критерії. У 1986 р. Берлінські критерії - результат справжнього консенсусу, а в 1996 р. - гентські критерії, які спрямовані на інтеграцію досягнень генетики, але все ще є предметом обговорення для різних груп фахівців.

Можливості лікування, догляду та спостереження

Медикаментозне лікування: бета-адреноблокатори успішно застосовуються у будь-якому віці. Хірургічне лікування: після консультації з відділенням серцево-судинної хірургії може бути рекомендовано встановити аортальний протез, коли діаметр аорти перевищує 5 сантиметрів. За цих умов результати будуть чудовими. Операція добре підтримується та покращує тривалість життя хворих на РС, якщо діагноз був встановлений рано і втручання проведено своєчасно. Сімейному лікарю важко встановити еволюцію хвороби і навіть діагноз, оскільки його університетська підготовка в галузі рідкісних захворювань зменшується.

Генетичні поради

Проникнення генів дуже велике, а це означає, що люди зі специфічною генетичною мутацією майже завжди хворі. Тому один із батьків ураженої дитини хворий, за винятком випадків з мутаціями de novo. Мутації De novo викликають РС у 1/3 - 1/4 випадків.

Дитина хворої людини має 50% ймовірність постраждати в свою чергу, і якщо вона постраждала, вона передасть хворобу 50% своїх дітей, незалежно від їх статі (1 дитина постраждала з 2).

Пренатальна діагностика

Якщо мутація продемонстрована в індексі, теоретично можлива пренатальна діагностика. В основному це все ще надзвичайно важко через великий розмір гена, який визначає фібрилін.

Еволюція та прогноз

Пошкодження серцево-судинної системи зумовлює життєвий прогноз пацієнта з РС. Сімейне опитування в поєднанні з ехокардіографією дозволяє регулярно проводити спостереження, а призначене лікування бета-блокаторами та впровадження хірургічних методів заміщення висхідної артерії істотно знизили ризик раптової смерті та покращили якість життя цих пацієнтів. Проблеми з серцево-судинною системою особливо важливі сьогодні під час вагітності. Проблеми жінок з РС пов'язані з визначенням ризиків вагітності: основний ризик - це серцевий, який буде встановлювати і управляти гінеколог разом з генетиком та кардіологом, другий ризик - передати хворобу половині дітей, незалежно від статі.

Повсякденне життя

Якщо проблема з серцем контролюється, як і проблема з очима, із показаннями та деякими обмеженнями, пов’язаними з фізичними навантаженнями, ці діти, а потім і дорослі можуть мати нормальну щоденну активність та життя, майже подібне до життя здорової людини.