Синдром вій Бардет-Бідля та ожиріння - від генетики до інтегративних підходів

Кірслі Ченнен 1, 2, Марія Джулія Сцербо 1, Елен Доллфус 1, Олів'є Поч 2 і Вінсент Маріон 1 *

1 Лабораторія медичної генетики, Inserm U1112, Федерація трансляційної медицини Страсбурга (FMTS), Страсбурзький університет, 11, rue Humann, 67000 Страсбург, Франція
2 Інтегративні біоінформатики та геноміки LBGI - BFO ICube, CNRS UMR 7357, Федерація поступальної медицини Страсбурга (FMTS), Страсбурзький університет, 11, rue Humann, 67000 Страсбург, Франція

Первинна війка - це спеціалізована органела, присутня на поверхні більшості еукаріотичних клітин, основною функцією якої є виявлення, інтеграція та передача внутрішньо- та позаклітинних сигналів. Його дисфункція може спричинити численні циліопатії, які проявляються у синдромічній формі з пошкодженням різних органів, а також різні клінічні прояви, зокрема ожиріння, яке є основною проблемою для здоров’я. У цій статті буде розглянуто внесок унікального контексту, запропонованого ціліопатією, такою символічною, як синдром Барде-Бідла, для розуміння механізмів, що призводять до ожиріння, через виявлення участі первинної війки, а також нових суб'єктів. Молекулярні та сигнальні шляхи . У сучасному контексті поступальної медицини та біології з високою пропускною здатністю, у цій статті також обговорюватимуться можливості та проблеми, пов'язані з цими високопродуктивними та багаторівневими підходами, для кращого розуміння основних механізмів, що призводять до такого явища, складного, ніж ожиріння.

Первинна інфузорія - це спеціалізована органела, присутня на поверхні більшості еукаріотичних клітин, основною функцією якої є виявлення, інтеграція та передача внутрішньо- та позаклітинних сигналів. Його дисфункція, як правило, призводить до групи важких клінічних проявів, які сьогодні називаються циліопатіями. Останні можуть мати синдромний характер з поліорганними дисфункціями, а також можуть бути пов’язані із патологічним фенотипом ожиріння, як це має місце у знаковій циліопатії, синдромі Барде Бідля (BBS). У цьому огляді буде обговорено внесок унікального контексту, запропонованого символічною BBS для розуміння механізмів, що призводять до ожиріння через залучення первинної війки, а також ідентифікацію нових молекулярних гравців та шляхів передачі сигналів, які він допоміг виділити. У сучасному контексті поступальної медицини та системної біології ця стаття також обговорить потенційні переваги та виклики цих методів за допомогою багаторівневих підходів для кращого розкриття основних механізмів, що ведуть до складного стану ожиріння.

Ця стаття є частиною тематичного випуску медицина/наук під назвою "Первинні вії та ціліопатії" (РС n ° 11, вип. 30 листопада 2014 р.).

Довгий час вважався рудиментальною органелою [1], первинна ресниця пережила значне пожвавлення наукового інтересу за останні п’ятнадцять років завдяки відкриттям, з одного боку, своєї присутності на поверхні більшості клітин, а з іншого боку, його роль інтегруючого центру, що бере участь у виявленні, інтерпретації та передачі численних внутрішньо- та позаклітинних сигналів [2, 3]. Важливість первинної війки підтверджена численними дослідженнями, що демонструють її роль у клітинному циклі, розвитку ембріона, а також демонстрацією того, що дисфункція первинної війки бере участь у таких різноманітних захворюваннях, як циліопатії, ожиріння або рак [4]. . Розуміння механізмів, що пов'язують циліарну дисфункцію з ожирінням, відкриває нове поле дослідження на стику багатьох наукових областей сучасної біології. Хоча ожиріння вивчалось на багатьох моделях мишових змін циліарних генів [65–69], цей огляд зосередиться насамперед на моделях синдрому Барде-Бідля (BBS), найбільш вивчених як у людей, так і у мишей 1 .

Первинні війки, ціліопатії та їх характерні клінічні особливості

Короткий зміст основних клінічних проявів різних циліопатичних синдромів. Відсутній, Доброякісне порушення, Помірне порушення, Серйозне порушення.

ACL: вроджений амавроз Лебера; NPHP: нефронофтиз; SLSN: Старший-Локен; JBTS: синдром Жубера; МКС: синдром Меккеля-Грубера; OFD1: орально-лицево-цифровий синдром 1; JATD: синдром Джене; BBS: синдром Барде-Бідля; ТВОЙСТВО: синдром Альстрема; МОРМ: розумова відсталість, ожиріння на шлунку, дистрофія сітківки та мікропеніс.

Ожиріння в контексті BBS

Ожиріння або надмірна вага характеризується вимірюванням індексу маси тіла (ІМТ), що перевищує 30 кг/м 2. Цей стан виникає, коли виникає дисбаланс між споживанням їжі та витратами енергії. На жаль, за цим простим реченням ховається складна реальність [36, 37], оскільки подібно до постачання кисню, постачання енергії життєво важливо для виживання, організми в процесі еволюції розробили цілу батарею регуляторів, активаторів та інгібіторів апетит та витрата енергії. Ця безліч сигналів, а також їх взаємодія, вкрай ускладнює повне розуміння причин ожиріння та розробку ефективних стратегій контролю.

Гіпотеза дисфункції гіпоталамуса

Що стосується ожиріння, пов'язаного з BBS, було висунуто кілька гіпотез. Найбільш загальноприйнятим є опис першого клінічного опису синдрому Джорджем Барде в 1920 р. Він підозрював гормональну дерегуляцію на рівні гіпоталамусу [38]. Здається, гіпоталамус є інтегруючим центром периферійних сигналів, що контролюють баланс між споживанням їжі та витратами енергії [39] (див. Малюнок 1А ). Він має війчасті нейрони, що експресують білки BBS, і поділяється на кілька ядер нейронів залежно від виявлених гормонів та різних експресованих білків, таких як дугоподібні та парашлуночкові ядра [43–45]. Ці нейрони несуть на своїх війках різні гормональні рецептори, включаючи рецептори лептину - гормону ситості, який синтезується та секретується переважно жировою тканиною. Цей гормон може зв'язуватися з двома групами війчастих нейронів гіпоталамуса, а саме орексигенним нейропептидом Y /Білок, пов’язаний з Агуті (NPY/AgRP) [40, 41] (стимулюючий апетит) та аноректичні нейрони проопіомеланокортин (POMC) [42] (пригнічуючи апетит).

Представлення різних гіпотез щодо походження ожиріння в контексті синдрому Барде-Бідля.

Плідна гіпотеза Джорджа Барде привела до численних результатів, зокрема до спостереження нормального метаболізму в стані спокою у хворих на BBS [43], що, як правило, припускає, що ожиріння в контексті BBS може бути пов'язане з дисфункцією в регуляції насичення. Цей частковий внесок може бути показаний на мишах Bbs2 -/-, Bbs4 -/-, Bbs6 - /-, які, незважаючи на гіперлептинемію та контрольовану дієту, ожиріли. Крім того, зменшення експресії гіпоталамусу POMC свідчило про втрату лептинової відповіді у цих мишей [44]. Здається, це пов’язано з відсутністю спрямованості рецепторів лептину в первинній війці, що спостерігається у мишей. Bbs1 -/-, Bbs2 - /- [45], який, як видається, корелює із поведінкою переїдання, що спостерігається у моделях і у людини [46, 47]. Однак цей механізм регулювання ще не повністю зрозумілий.

Інші гіпотези, що стосуються жирової тканини та інших ендокринних тканин

Однак, хоча гіпоталамічне походження ожиріння, пов'язане із запоєм, залишається улюбленою гіпотезою BBS, кілька робіт, опублікованих за останні п'ять років, кваліфікували його. Дійсно, було показано, що у мишей, що несуть мутацію генів війкових, розвиток жирової тканини був посилений, незважаючи на контрольоване споживання їжі. Крім того, не тільки білки BBS експресувались в адипоцитах, але пік експресії також спостерігався під час фази адипогенної диференціації [48]. Потім було встановлено, що ці білки BBS відігравали регуляторну роль на етапах адипогенної диференціації та що активація генів Bbs4 [49], Bbs10 і Bbs12 сприяли адипогенному шляху в клітинах-попередниках (див Малюнок 1B). Нарешті, високий рівень циркулюючого лептину [44] був продемонстрований у мутантних мишей. Bbs4 а також інтактною реакцією на лептин у гіпоталамусі, навіть до початку ожиріння [50]. Усі ці результати вказують, мабуть, на те, що адипо-гіпоталамусова вісь лише частково сприятиме розвитку ожиріння при ВБС.

Перспективи та проблеми інтегративного підходу до вивчення ожиріння в контексті BBS

Розуміння механізмів, що пов'язують циліарну дисфункцію з ожирінням, відкриває нове поле дослідження на стику багатьох наукових областей сучасної біології. У зв'язку з цим дослідження BBS, яке виявило пряму роль жирової тканини, яка доповнює роль осі гіпоталамуса, безсумнівно, є символом майбутніх досліджень, які будуть проведені для дослідження потенційно пов'язаних шляхів. Розвиток ожиріння та також для ідентифікації нових біомаркерів.

Висновки

Зіткнувшись з великою кількістю їжі та посиленням малорухливого способу життя людей, запобігання ожирінню, складному багатофакторному захворюванню, виявляється надзвичайно важким. У цьому полягає інтерес дослідження рідкісних генетичних захворювань, що характеризуються ожирінням, які могли б виявити нові сигнальні шляхи і, отже, нові терапевтичні цілі. Хорошим прикладом цього є вивчення походження ожиріння при ВВС, що дозволило встановити зв'язок між активацією певних циліарних генів та порушеннями гіпоталамічної регуляції споживання їжі. Однак навіть в контексті моногенного ожиріння, такого як BBS, залишається очевидним, що ожиріння виникає внаслідок суми одночасних дисбалансів в сигнальних каскадах, що поєднуються з дефектами регуляції шляхів диференціації клітин. У майбутньому лише ефективний розгляд мутованого гена та наслідків для ендокринних сигнальних шляхів та процесів диференціації клітин у різних тканинах дозволить нам сподіватися на оптимальне ведення хворих на BBS.

Посилання, що цікавлять

Автор заявляє, що не має ніякого інтересу стосовно даних, опублікованих у цій статті.

Див. Резюме цього тематичного випуску медицина/наук, і зокрема статті Н. Дельгегіра та Н. Спаського на сторінці 976 [65], М. Пейс-Фессі, сторінки 1024 [66], Дж. Езана та М. Монткукіоля, сторінки 1004 [67], Р. Бахмана-Гагеску, сторінка 1011 [68] та К. Форт та П. Бастін, сторінка 955 [69].

Докладніше про це див. У тематичному випуску медицина/наук присвячена "новим стратегіям лікування діабету", опублікованим у серпні/вересні 2013 року (РС n ° 8-9, об. 29).

Список літератури

Список картин

Список малюнків

Представлення різних гіпотез щодо походження ожиріння в контексті синдрому Барде-Бідля.