Терапія розацеа - фармацевтична критика - Інформація про Інтернет
Терапія при розацеа
Огляд
Розацеа, раніше відома також як вугрова розацеа через її передбачуваний зв’язок із вульгарними вуграми, є хронічним запальним захворюванням шкіри обличчя, яке має тенденцію до рецидивів. На початку спостерігається швидкоплинне почервоніння шкіри з відчуттям тепла (припливів), яке часто викликане емоціями, гарячими напоями або алкоголем. Пізніше розвиваються стійкі набряки, телеангіектазії та лопаються папули та папулопустули. У найважчих випадках розвиваються гранулемоподібна гіперплазія тканин, пустули з гіперкератозом або абсцесоподібні, геморагічні вузлики (rosacea conglobata).
Ринофіма може розвинутися через розростання сполучної тканини та гіперплазію фолікулів шкірного сала в області носа. У деяких пацієнтів спостерігається себорея, а у когось сухе лущення шкіри. (Себорея не грає ролі в патогенезі розацеа.) В очах також можуть бути уражені фолікули війок, що призводить до кон’юнктивіту або блефариту; Кератити та ірити зустрічаються рідко. Розширення судин може також відбуватися в кон’юнктиві.
Розацеа найчастіше зустрічається у пацієнтів у віці від 30 до 50 років, однак захворювання іноді може виникати як у підлітків, так і в літньому віці. Ринофіма спостерігається майже виключно у чоловіків. Однак загалом у жінок частіше розвивається розацеа, ніж у чоловіків. Періоральний дерматит, також відомий як періоральна розацеа або рожевоподібний дерматит, включений до комплексу симптомів розацеа через схожу гістологічну картину та частий перехід на розацеа.
Існує багато гіпотез щодо етіології та патогенезу розацеа, часто заснованих лише на індивідуальних спостереженнях. Наскільки нам відомо, видається, що розацеа може виникати як особливий зразок реакції у схильних осіб на низку різних факторів. Вроджена аномальна судинна реакція призводить до гіперемії, набряків, гіпертофії сполучної тканини та телеангіектазії. Папули, пустули, а іноді і гранулематозні ураження можуть бути спричинені збудником інфекції, наприклад B. кліщі (Demodex folliculorum) та/або імунологічна реакція. Також обговорюються взаємозв'язки з шлунково-кишковими розладами, хронічними холецистопатіями та гіпертонією.
Терапевтичні варіанти
Найважливішими варіантами терапії розацеа є:
1. Уникання ініціюючих факторів (наприклад, гарячих напоїв, алкоголю, судинорозширювальних засобів).
2. Хірургічне лікування: електро- або лазерна коагуляція судинних змін; Видалення гіпертофічних шарів шкіри при ринофімі.
3. Медикаментозна терапія.
Всі препарати, що застосовуються при терапії розацеа, були введені на основі емпіричного досвіду; Наприклад, тетрацикліни використовуються через подібність між розацеа та вуграми, метронідазол через випадкове поліпшення розацеа у пацієнта, який лікується від вагінальної інфекції. Жоден з препаратів не діє на весь спектр симптомів. На сьогоднішній день не існує перевіреної медикаментозної терапії телеангіектазій та гіперемії. Найкраще вивчені речовини, які діють на папуло-пустулярні форми та на ураження очей.
Через її передбачуваний антисеборейний ефект у минулому сірку часто рекомендували у концентраціях від 2 до 10%. Препарати сірки і сьогодні використовують тут і там. Однак більшість звітів про ефективність сірки не відповідають сучасним критеріям оцінки.
Антибіотики
Різні протимікробні препарати - еритроміцин, кліндаміцин, ампіцилін, тетрацикліни та метронідазол - виявили вплив на папуло-пустулярну розацеа. Ці препарати використовувались як системно (перорально), так і місцево. Тільки тетрацикліни та метронідазол використовуються в більших масштабах і були досліджені в різних контрольованих дослідженнях.
Причина ефективності тетрациклінів невідома. Вважається, що антибактеріальний ефект не має вирішального значення. Обговорюється вплив добре відомого протизапального ефекту, який, як передбачається, базується на пригніченні активності нейтрофільних гранулоцитів та клітинно-опосередкованих імунних реакціях або придушенні мікробних запальних факторів.
Різні дослідження документують вплив тетрацикліну (Ахроміцин®) та окситетрацикліну (Терраміцин®) на папуло-пустулярну форму розацеа та запалення очей. У подвійному сліпому дослідженні 20 пацієнтів з папуло-пустулярною розацеа отримували 750 мг щодня протягом одного тижня, потім 500 мг тетрацикліну щодня протягом п’яти тижнів. На відміну від цього, 19 пацієнтів отримували лише одне плацебо. Після шести тижнів лікування було встановлено, що кількість папул і пустул в активно лікуваній групі зменшилася на 81%, а в групі плацебо лише на 12%. У 17 із 20 пацієнтів, які отримували терапію тетрацикліном, ураження зменшились більш ніж наполовину порівняно з лише 4 з 19 у групі плацебо. Еритема не покращилася. (1) В інших дослідженнях (2,3) після двомісячного лікування тетрацикліном або окситетрацикліном у дозі 500 мг/добу інтенсивність еритеми також зменшилася. .
Частота рецидивів відносно висока. З 68 пацієнтів, які успішно лікувались тетрацикліном протягом 6 місяців, 25% рецидивували протягом одного місяця після закінчення терапії; чотири роки потому 69% знову потребували лікування. (4) Навіть через два місяці лікування окситетрацикліном ураження знову загострилися у 87% пацієнтів протягом 6 місяців. (5)
Завдяки успіху лікування шкірних захворювань на розацеа також були зроблені спроби лікування ураження очей тетрациклінами. У подвійному сліпому дослідженні загалом 35 пацієнтів отримували окситетрациклін (500 мг/день) або плацебо протягом шести тижнів. У 11 із 17 пацієнтів, які активно лікувались, але лише у 5 з 18 пацієнтів групи плацебо симптоми кон’юнктивіту, блефариту та кератиту значно покращились через цей час. З іншого боку, неоваскуляризація кон’юнктиви та загоєння рубців не реагували. Рецидиви були частими, іноді відразу після закінчення терапії. (6)
Інші тетрацикліни, такі як міноциклін (Minocin®) або доксициклін (Vibramycin® тощо), також можуть очікувати впливу на основі деяких повідомлень. Однак контрольованих досліджень з цього приводу немає.
Тетрацикліни не задокументовані як місцеві терапевтичні засоби при розацеа.
Небажані ефекти тетрациклінів в основному впливають на шлунково-кишковий тракт із такими симптомами, як нудота, блювота та легка діарея. Можливі фототоксичні реакції шкіри та нігтів, алергічні реакції дуже рідкісні. Суперинфекція стійкими до тетрацикліну мікроорганізмами іноді може призвести до вагініту. Інші ускладнення, такі як псевдомембранозний коліт, дуже здорові у здорових людей. Тетрацикліни протипоказані при нирковій недостатності, дітям віком до восьми років, вагітним і жінкам, що годують груддю. Однак загалом терапія тетрацикліном у низьких дозах (500 мг/добу) вважається добре переносимою. У ретроспективному дослідженні 325 пацієнтів з вуграми, які приймали тетрациклін принаймні три роки, єдиною достовірною лабораторною знахідкою виявлено підвищений рівень білірубіну у 2,5% пацієнтів. (7)
Механізм дії метронідазолу невідомий. Можна припустити протизапальний ефект, оскільки метронідазол пригнічує ті ж запальні та імунологічні процеси, що і тетрацикліни. Не вдалося довести антибактеріальну дію на мікрофлору шкіри хворих на розацеа. Поки не ясно, чи може метронідазол знищувати кліщів Demodex.
Ефективність перорально введеного метронідазолу (Flagyl®) на папули, пустули та еритему досліджена в декількох відкритих дослідженнях. При середній дозі 500 мг на добу папули та пустули значно зменшувались у 75-90% пацієнтів через один-два місяці; еритема зникала, але не повністю зникала. У подвійному сліпому дослідженні було виявлено, що метронідазол (400 мг/день) є таким же ефективним, як окситетрациклін (500 мг/день). (8)
Небажані ефекти, що спостерігались у цих дослідженнях, полягали у слабких шлунково-кишкових скаргах, таких як нудота та блювота, головний біль та реакції антабузи після вживання алкоголю. Пероральна терапія метронідазолом не закріпилася, оскільки є ознаки більш серйозних побічних ефектів, таких як лейкопенія та периферично чутливі невропатії. Також побоюються, що препарат може бути мутагенним, канцерогенним та тератогенним. Експерименти на тваринах показали мутагенну та канцерогенну дію на бактерії, мишей та щурів. У людини після перорального або вагінального застосування метронідазолу не вдається виявити скупчення пухлин або вад розвитку плода, ані не можна з повною впевненістю виключати таке (9).
Орнідазол (Tiberal®) також застосовували всередину замість метронідазолу; проте відповідних досліджень немає.
В якості альтернативи метронідазолокал застосовується вже кілька років. Відповідний препарат у Швейцарії називається Rosalox®. Різні подвійні сліпі дослідження підтверджують ефект місцевої терапії метронідазолом як у порівнянні з плацебо, так і в порівнянні з перорально введеними тетрациклінами.
Протягом дев’яти тижнів 47 пацієнтів із середньою та важкою формою розацеа у подвійному сліпому дослідженні застосовували 0,75% гель метронідазолу двічі на день на одну сторону обличчя, а гель плацебо - на другу половину обличчя. Кількість папул та пустул зменшилось на 36% через три тижні та на 65% через дев’ять тижнів під дією препарату. Інтенсивність еритеми значно зменшилася, але почервоніння повністю не зникло. Однак у плацебо-лікуванні ураження зросли на 6% через три тижні, і було встановлено, що вони зменшились на 15% через 9 тижнів. (10) Подвійне сліпе дослідження, проведене з маззю метронідазол (1%) у 81 пацієнта, підтвердило кращу ефективність метронідазолу порівняно з плацебо (11) У порівняльному дослідженні, в якому брали участь 76 пацієнтів, перорально введений тетрациклін (500 мг/добу) працював дещо швидше, ніж мазь метронідазол у концентрації 1%. В обох групах розацеа покращився з точки зору еритеми, папул та гнійників у 90% пацієнтів через вісім тижнів. (12) Ремісія після завершення місцевого лікування метронідазолом триває приблизно стільки ж, скільки після пероральної терапії тетрацикліном. (5)
Імовірність побічних ефектів, таких як ті, що виникають після пероральної терапії метронідазолом, виявляється нижчою при місцевому застосуванні. У дослідженнях поглинання, після місцевого застосування, у плазмі було виявлено більшість слідів метронідазолу або деяких його метаболітів; найвищі концентрації були в 100 разів нижчими, ніж після пероральної терапії метронідазолом. (10) Не виключено, що лише деякі метаболіти метронідазолу, які виробляються в організмі в присутності анаеробних мікроорганізмів, є канцерогенними. Дослідження показало, що такі бактерії колонізують кишечник, але не шкіру, навіть у хворих на розацеа. (13) Небажані ефекти, що спостерігались до цього часу, полягали у незначному подразненні шкіри та зневодненні шкіри. Вони зустрічались однаково як у групах лікування, так і у групах плацебо. Ниркові та печінкові лабораторні показники залишались незмінними.
Хоча, мабуть, немає доступних контрольованих досліджень, інші антибіотики, що застосовуються місцево (наприклад, вульгарні вугрі), також вважаються ефективними. Багато дерматологів використовують еритроміцин у концентрації від 0,5 до 2% як зовнішній засіб при легких формах розацеа. Кажуть, що еритроміцин переноситься шкірою краще, ніж метронідазол.
Ізотретиноїн
З ізотретиноїном (Roaccutan®), похідним вітаміну А, що застосовується при важких формах вульгарних вугрів, були досягнуті успіхи в стійкій до терапії папулопустульозній розацеа, конглобата розацеа та при ринофімі. Ефективність ізотретиноїну, ймовірно, заснована, серед інших, невідомих механізмів, на зменшенні розміру ацинусів шкірного сала і на вираженому протизапальному ефекті.
У різних менших неконтрольованих дослідженнях були знайдені хороші результати: Наприклад, з 13 пацієнтів, які отримували ізотретиноїн у дозі від 0,5 до 1,0 мг/кг/день протягом 28 тижнів, 12 добре реагували на терапію. Через два-три тижні лікування запальні вицвітання зменшились на 50%, через 12 тижнів - на 90%. Будь-яка себорея зникала під час лікування. Набряки та еритема повільно відступали. У трьох пацієнтів з ринофімою розмір фолікулів шкірного сала зменшився, а набряк зник; частина сполучної тканини ринофіми не зазнала впливу. (14) Однак, як підтвердили інші дослідження, початкову форму носа можна відновити лише за допомогою комбінації з хірургічним видаленням. (15) Ефект ізотретиноїну зберігається протягом тривалого часу після закінчення лікування. Під час подальшого спостереження за німецьким багатоцентровим дослідженням лише чотири з 47 пацієнтів перенесли рецидив, який потребував лікування через рік. (16) Невідомо, як ізотретиноїн впливає на запалення очей. Однак відомо, що сам ізотретиноїн може викликати блефарокон’юнктивіт.
З небажаних ефектів найважливішими є тератогенні ефекти та зневоднення шкіри та слизових оболонок (при хейлітах, рагадах та кон’юнктивітах). Інші відомі ефекти ретиноїдів - це вразливість шкіри після тривалих періодів терапії, біль у м’язах та суглобах, шлунково-кишкові проблеми, зміни рівня крові та збільшення рівня ліпідів у крові. Рекомендується обережність при порушенні функції печінки. Хоча ізотретиноїн призводить до стійкого поліпшення важких форм розацеа, його вживання пов'язане з різними проблемами. Тому лікування ізотретиноїном вигідно проводити у співпраці з дерматологом, який має досвід роботи з цим препаратом.
Стероїди
Місцеві стероїди, як правило, не вказані при розацеа. Після короткочасного застосування можна очікувати зменшення запалення та пов'язане з цим клінічне покращення. Однак, довготривале місцеве лікування кортикостероїдами призводить до виражених телеангіектазій та папуло-пустулярних спалахів (стероїдна розацеа) на додаток до відомої стероїдної атрофії шкіри, особливо після припинення прийому стероїдів. Навіть при розацеа припинення місцевого застосування стероїду завжди призводить до раптового погіршення клінічної картини. Тому рекомендується відміна кортикостероїдів з одночасним введенням тетрацикліну. (17) Стероїди слід застосовувати не більше короткого часу, щоб полегшити набридливі симптоми шкіри або очей, поки не набуде чинності інший препарат. (18)
Ліки на експериментальній стадії
Ендорфіни, здається, є власними медіаторами організму у спрацьовуванні припливу. Як результат, повинен існувати спосіб придушення припливу з використанням антагоністів опіатів. Фактично було встановлено, що налоксон (Narcan®) може інгібувати спричинення алкоголем припливи крові у хворих на розацеа. (18) Клонідин (Catapresan®) у низькій дозі від 25 до 75 мг/добу запобігав частоті та інтенсивності обличчя. проти припливу все ще занадто погано задокументовано, щоб ці препарати могли застосовуватися на практиці.
Оскільки запальні ураження розацеа часто колонізуються кліщами (Demodex folliculorum), було випробувано місцеве лікування гексахлороциклогексаном (Jacutin®) (ефективним проти різних шкірних паразитів) у концентрації 0,25%. Спочатку сильне загострення уражень та сильне печіння вщухли на другому тижні терапії. Через 4-6 тижнів папули та пустули зажили, а еритема ослабла. Одночасно кліщі зникли з фолікулів. (19) Кротамітон (Eurax®) також використовувався і, як кажуть, викликає нижчу запальну реакцію. Ефект цих двох препаратів ще не підтверджений в контрольованих дослідженнях.
Висновки
При лікуванні розацеа доцільно діяти відповідно до стадії захворювання та реакції пацієнта. Повне зцілення досягається рідко. Зазвичай лікування слід продовжувати з перервами на місяці або роки. Досі немає перевірених препаратів для промивання та телеангіектазії. Тетрацикліни та метронідазол однаково ефективні при лікуванні папул, пустул та еритеми. Місцеве лікування метронідазолом іноді викликає подразнення шкіри, але згідно попереднього досвіду не викликає інших небажаних ефектів. Пероральне лікування тетрациклінами вважається меншою проблемою, ніж пероральна терапія метронідазолом. Лікування ізотретиноїном слід обмежити терапевтично стійкими формами через його небажані ефекти. Тетрацикліни є препаратами вибору для розладів очей.