Типи MODY 2 і 3 (GCK, HNF1A); ДНК-діагностика Гамбургська групова практика з генетики людини і

Ваш партнер з питань генетичного консультування та діагностики в Гамбурзі.

Послідовність та CNV: GCK, HNF1A

hnf1a

Особливою формою інсулінонезалежного цукрового діабету 2 типу є «Діабет молодих людей, що розпочався зрілістю» (MODY). MODY є моногенною спадковою формою цукрового діабету і є результатом мутацій щонайменше 11 генів (MODY - від 1 до 11). Згідно з клінічними дослідженнями, близько 1 - 2% пацієнтів із цукровим діабетом мають ту чи іншу форму СУМОВОГО діабету. Згідно з літературою, великій кількості пацієнтів із MODY неправильно діагностують цукровий діабет 1 або 2 типу і не отримують належного лікування. Близько 80% випадків MODY спричинені мутаціями в генах GCK (тип MODY 2) або HNF1A (тип 3 MODY).

Діагностичними критеріями для більшості пацієнтів із MODY 2 є: слабка гіперглікемія, що спостерігається з народження; худі пацієнти без діабету 1 типу; Перший прояв часто під час вагітності та виникнення діабету в декількох поколіннях, хоча відсутність діабету в сім'ї не виключає РЕЖИМ 2, оскільки діабет часто не визнається. Згідно з поточним дослідженням (JAMA 2014; 311: 279-286), проведеним на 99 пацієнтах MODY 2, зазвичай немає пізніх ускладнень серця, судин або нирок. Єдиним наслідком гіперглікемії протягом усього життя було збільшення частоти ретинопатій, які, однак, були набагато менш вираженими, ніж у групі діабетиків 2 типу. Тому пацієнти MODY 2 у більшості випадків не відповідають типовому образу діабетика із надмірною вагою з метаболічним синдромом і зазвичай можуть коригуватися протягом тривалого періоду часу без медикаментозної терапії за допомогою дієтичних заходів та фізичних вправ.

MODY 2 спричинений мутаціями гена глюкокінази (GCK), який знаходиться на короткому плечі хромосоми 7 (7p13). Ген GCK кодує фермент глюкокіназу, який діє як "датчик глюкози" в бета-клітинах підшлункової залози. Якщо є мутації гена GCK, активність ферменту знижується, і бета-клітини підшлункової залози реагують лише з секрецією інсуліну при вищих концентраціях глюкози в крові. Спадщина аутосомно-домінантна, пенетрантність низька.

Діагностичними критеріями для більшості пацієнтів MODY 3 є: прогресуюча гіперглікемія у літньому віці; худі пацієнти без діабету 1 типу; Перший прояв у ранньому підлітковому віці (між 12-30 роками); ниркова глюкозурія та виникнення діабету в декількох поколіннях. У нелікованих пацієнтів MODY 3 розвиваються майже всі пізні ускладнення, як це описано у діабетиків 2 типу (ангіопатія, нейропатія, нефропатія). Пацієнти MODY 3 демонструють підвищену чутливість до сульфонілсечовини і зазвичай можуть добре контролюватися протягом тривалого періоду за допомогою низьких доз препарату без інсулінотерапії.

MODY 3 викликаний мутаціями гена HNF1A, що знаходиться на довгому плечі 12-ї хромосоми (12q24.31). Ген HNF1A кодує фактор транскрипції HNF1alpha, який регулює транскрипцію генів, що беруть участь у виробництві та секреції інсуліну в бета-клітинах підшлункової залози. Якщо є мутації гена HNF1A, відбувається патологічно знижене утворення інсуліну. Спадщина є аутосомно-домінантною, пенетрантність дуже висока - приблизно 90%.

Індикація:

  • Вік початку в ранньому підлітковому віці
  • відсутність антитіл до GAD та/або IA2 (виключення діабету 1 типу)
  • Позитивна сімейна історія, аутосомно-домінантне успадкування
  • Діабет без ожиріння
  • Гіперглікемія від народження 2 типу
  • прогресуюча гіперглікемія у літньому віці 3 типу
  • Перший початок під час вагітності
  • відсутність інсулінорезистентності

Згідно з останніми дослідженнями, ці показання застосовуються не до всіх випадків MODY. Відсутність діабету в сім'ї не виключає MODY, оскільки діабет часто не розпізнається у легких формах. Крім того, близько 40% пацієнтів із MODY діагностуються лише після 25 років. Приблизно у 8% випадків MODY мутатони “de novo” з’являються вперше в сім’ї, і приблизно 8-9% пацієнтів MODY до 30 років мають не худеньку, а надлишкову вагу.

Рекомендується раннє діагностичне підтвердження для профілактики та лікування уражених носіїв генів.