Транс-кишкова екскреція холестерину (TICE) - новий шлях до очищення від холестерину

Клер Бланшар, #, Франсуа Моро, #, Бертран Каріу та Седрі Ле Мей *

IRS-UN, Інститут грудної клітини, Інсермна установка UMR 1087/CNRS UMR 6291, 8, Qai Moncousu, 44007 Nantes Cedex 1, Франція

Кишечник відіграє вирішальну роль у всмоктуванні та лімфатичній секреції холестерину у вигляді хіломікронів. Відкриття екскреції переклад-Кишковий холестерин (TICE) посилює участь кишечника в метаболізмі холестерину. CTBT є індуцибельним, доповнює виведення через жовчний проток і дозволяє безпосередньо виводити холестерин з крові в просвіті кишечника. Цей шлях погано охарактеризований, але нещодавно було виявлено кілька молекулярних гравців у TICE. Два дослідження показують, що TICE бере участь у зворотному холестериновому, антиатерогенному транспортному шляху, припускаючи, що його стимуляція може допомогти зменшити серцево-судинні захворювання.

Тонкий кишечник відіграє вирішальну роль у поглинанні холестерину з їжею та жовчю, а також у його лімфатичній секреції у вигляді хіломікронів (екзогенний ліпопротеїн). Нещодавно з’явився новий метаболічний шлях, який називається TICE (транс-кишкова екскреція холестерину), який відіграє центральну роль у метаболізмі холестерину. TICE - це індуцибельний шлях, який доповнює гепатобіліарний шлях, дозволяючи елімінацію холестерину в плазмі крові безпосередньо в просвіт кишечника через ентероцити. Цей шлях погано охарактеризований, але нещодавно було виявлено кілька молекулярних суб'єктів TICE. Хоча це предмет дискусій, два незалежні дослідження показують, що TICE бере участь у антиатерогенному зворотному транспортному шляху холестерину. Таким чином, TICE є інноваційною мішенню для зменшення серцево-судинних захворювань.

Ч. Бланшар та Ф. Моро внесли еквівалентний внесок у написання рукопису.

Схематичне зображення екскреції переклад-кишковий холестерин і жовчовиділення.

У 2007 році голландська команда Гройна вперше продемонструвала існування екскрементів переклад-кишковий холестерин у крові (ICST) (Фігура 1) [8]. Дослідники створили шунтування жовчної протоки і перфузували просвіт кишечника ізоосмотичним розчином, що містить акцептори холестерину; потім вони вимірювали через 30 хвилин після внутрішньовенного введення радіоактивного холестерину його появу в кишкових перфузатах. Нарешті, ця сама група показала, що TICE в основному активний в проксимальній частині кишечника; автори підрахували, що у мишей C57BL6 33% холестерину у фекаліях надходить із TICE, тоді як 17% надходить із жовчної протоки. Ці результати роблять TICE головним шляхом виведення холестерину з організму [9]. Однак відносний внесок цього шляху в екскрецію холестерину з калом, ймовірно, залежить від генетичного фону досліджуваної миші; у мишей FVB (Вірус друга типу В), внесок у ДВЗЯВ складе 20% [6].

В даний час молекулярні механізми, що регулюють цей метаболічний шлях, залишаються погано охарактеризованими. Цей огляд узагальнює знання, наявні в даний час на основі ДВЗЯІ.

Які ліпопротеїни постачають холестерин до TICE ?

Завдяки своїй гідрофобності холестерин циркулює в крові у сферичних молекулярних комплексах, що складаються з ліпідів та білків (аполіпопротеїни, Apo), які називаються ліпопротеїнами. Існує два основних класи ліпопротеїдів: апо-В ліпопротеїни (хіломікрони, ЛПНЩ [ліпопротеїни дуже низької щільності], LDL) та ліпопротеїдів Apo-A (HDL, ліпопротеїни високої щільності).

Молекулярні актори, що беруть участь у ДВЗЯІ. Представлені деякі гравці, які беруть участь або потенційно беруть участь у TICE: ЛПНЩ та їх рецептори (ЛПНЩ), ЛПВЩ та певні кишкові транспортери (ABCB1a/b, ABCG5/8 та NPC1L1).

Ідентифікація транспортерів холестерину, що беруть участь у TICE

Приймач смітник клас BI (SRBI), який, як відомо, взаємодіє з ЛПНЩ та ЛПВЩ, експресується на апікальному та базолатеральному рівні ентероцитів. Ван дер Вельде та ін. показали, що мишей FVB годували дієтою з високим вмістом жиру або високим вмістом жиру західний, мають значно більший ICRT порівняно з мишами, яким піддавали контрольну дієту [15] (див. нижче), і ці дієти також індукують кишкову експресію SRBI [15]. З огляду на це співвідношення, автори припустили, що SRBI може брати активну участь у ДВЗЯІ. Однак у мишей SRBI Нокаутував (KO), TICE або не модифікований [14], або значно збільшений [15]. Подібним чином, надмірна експресія SRBI у мишей з дефіцитною екскрецією холестерину з жовчю не мала значного впливу на екскрецію холестерину у фекаліях [16]. Ці результати свідчать про те, що SRBI не відіграє великої ролі в діяльності TICE. Крім того, також можливо, що загальний дефіцит SRBI компенсується іншими білками, експресованими на базолатеральному полюсі.

Рецептор ЛПНЩ (LDLR) експресується в базолатеральній мембрані ентероцитів, де забезпечує більшу частину засвоєння ентероцитів LDL у гризунів (Малюнок 2) [10]. Миші з дефіцитом пропротеїнової конвертази субтилізину кексину типу 9 (миші PCSK9), природним інгібітором ЛПНЩ, характеризуються високою кількістю кишкової ЛПНЩ та суттєво підвищеною ІКРТ порівняно з дикими мишами [10]. І навпаки, ін’єкція рекомбінантного білка PCSK9 у цих дефіцитних мишей погіршує рівень ЛПНЩ у кишечнику та зменшує ІКРТ на 35%. Інгібуючий ефект PCSK9 на TICE залежить від LDLR, оскільки цього не спостерігалося у мишей LDLR-KO [10]. Одночасно статини, які збільшують експресію LDLR, стимулюють TICE у диких мишей, але не мають ефекту у мишей LDLR-KO. Ці результати свідчать про те, що LDLR є ключовим гравцем у TICE, оскільки гостра модуляція його вираження змінює рівні TICE. Однак несподівано дефіцит LDLR у мишей не зменшує TICE, але, як правило, збільшує його, що передбачає встановлення альтернативних довгострокових шляхів компенсації, які залишається визначити [10].

CTBT: індуктивний метаболічний шлях

У мишей TICE індукується та модулюється харчовими та фармакологічними елементами (Малюнок 3). Ван дер Вельде та ін. таким чином продемонстрували, що наявність акцепторів холестерину в просвіті кишечника сильно стимулює його [8, 15]. Справді, у природніх умовах, CTBT виявляється, але слабкий, за відсутності акцепторів холестерину, і більше 80% холестерину, що міститься в кишкових перфузатах, обумовлено лише десквамацією ентероцитів. Таурохолат (TC), жовчна кислота або фосфатидилхолін (PC) індивідуально стимулюють TICE, але з меншою ефективністю, ніж суміш TC/PC. Ці молекули дозволяють утворювати міцели, які зможуть солюбілізувати холестерин, що виділяється клітинами кишечника. Крім того, у мишей здається, що TICE не дуже чутливий до концентрації жовчних кислот у просвіті кишечника та до типу кислот, що присутні [15].

Модулятори TICE. TICE регулюється станом поживності, статинами, фітостеринами, агоністами LXR, а також PPARγ. SREBP2: білок, що зв’язує регулюючий елемент стеролу 2; HFD: дієта з високим вмістом жиру; WD: західна дієта.

Харчовий статус також впливає на CTBT. Таким чином, це стимулюється на 50 або 100% відповідно дієтами цього типу західний або гіперліпід [8]. Крім того, короткочасний піст (12 год) зменшує TICE на 28%, тоді як тривалий піст (48 год) збільшує його на 50% [21]. На додаток до свого інгібуючого впливу на кишкову абсорбцію холестерину [22], фітостерини значно стимулюють ICST (Малюнок 3) [23].

Нарешті, TICE індукується фармакологічними агентами. Активація LXR сильно стимулює його [6, 9]. Коли диких мишей годують дієтою, що містить агоністи LXR, їх фекальна екскреція холестерину потроюється, а відносний внесок TICE сягає від 33% до 63% [9]. Подібним чином активація PPARδ [17] або інгібування NPC1L1 езетимібом у мишей збільшує TICE [19]. Нарешті, статини стимулюють TICE на 71%, і ця активація може частково сприяти зниженню їх рівня холестерину. (Малюнок 3) [10].

ІКТ та зворотний транспорт холестерину

TICE: дані у людей

Прямі докази існування виділення переклад-кишковий холестерин у людей ще не встановлений. Складність полягає в тому, що це виділення переклад-виведення холестерину з кишечником та жовчю відбувається в одній і тій же анатомічній області, в проксимальній частині кишечника. Тому необхідно мати доступ до моделей із зовнішнім байпасом або повною перешкодою гепатобіліарного шляху. Однак кілька старих клінічних досліджень опосередковано свідчать про існування TICE у людей. Перші дослідження, опубліковані в 1959 р., Показали, що у пацієнтів із закупоркою жовчної протоки (внаслідок пухлини головки підшлункової залози) кишкова екскреція становить 250-400 мг/добу холестерину [27, 28 ]. За допомогою системи потрійного просвіту, введеної в кишечник, Сіммондс та ін. підрахували, що кишечник людини виробляє 44% кількості холестерину, який міститься у фекаліях [29]. Однак у цьому дослідженні неможливо визначити частку холестерину, що походить від TICE, та десквамацію клітин кишечника.

Нещодавно ми подали перші докази того, що культивується кишечник людини ex vivo здатний виводити холестерин безпосередньо на верхівковий полюс ентероцитів. Використовуючи тонусну біопсію, встановлену на камерах Уссінга, ми змогли виміряти TICE у присутності холестерину у формі ЛПНЩ або ЛПВЩ. Крім того, TICE може стимулюватися додаванням в апікальному відділі середовища, збагаченого фосфоліпідами та жовчними кислотами [10]. У неопублікованому кінетичному дослідженні (Міжнародний симпозіум з атеросклерозу 2012) використовуючи стабільні радіоізотопи, група А.Гройна підрахувала, що TICE відповідає за понад 30% загальних втрат фекалій від нейтральних стеринів у чоловіків з помірною гіперхолестеринемією.

Висновок

CTBT являє собою новий шлях виведення холестерину, який до сьогодні залишається дуже погано охарактеризованим. Питання про його участь у зворотному транспорті холестерину є надзвичайно важливим, і відповідь визначить, чи можна використовувати специфічну стимуляцію цього метаболічного шляху для зменшення холестеринемії, а також атеросклерозу та його серцево-судинних наслідків. Хоча гіпотеза про фармакологічну стимуляцію зворотного транспорту холестерину за рахунок збільшення виведення холестерину з жовчю є малоймовірною через ризик розвитку каменів у жовчному міхурі, в даний час немає аргументів, які б свідчили про те, що активація TICE може мати шкідливі наслідки для здоров'я.

Посилання, що цікавлять

Автори заявляють, що не мають ніякого інтересу стосовно даних, опублікованих у цій статті.

Цей огляд був написаний в рамках "Семінарів DHU", організованих DHU 2020 Університетської лікарні Нанта.

Список літератури

Список малюнків

Схематичне зображення екскреції переклад-кишковий холестерин і жовчовиділення.

Поточні показники використання показують сукупний підрахунок переглядів статей (повнотекстові перегляди статей, включаючи перегляди HTML, завантаження PDF та ePub, відповідно до наявних даних) та подання тез на платформі Vision4Press.

Дані відповідають використанню на платформі після 2015 року. Поточні показники використання доступні через 48–96 годин після публікації в Інтернеті та оновлюються щодня по днях тижня.

Початкове завантаження метрик може зайняти деякий час.