Вежа d; горизонт l; Ожиріння від генетики до молекул майбутнього - Swiss Medical Review

резюме

Сьогодні у Швейцарії кожен п'ятий чоловік страждає ожирінням. Ожиріння навіть називають неінфекційною епідемією. Справді, швидкість його розвитку викликає занепокоєння і викликає багато питань. Ми оглянувши літературу, спробували коротко представити переважні аспекти патофізіології ожиріння за допомогою механізмів регулювання енергетичного балансу, генетичних даних, білків, що впливають на термогенез та врешті-решт, звернення до перспектив лікування.

Вступ

Сьогодні у Швейцарії незабаром кожен п'ятий дорослий страждає ожирінням згідно з визначенням, яке базується на індексі маси тіла або ІМТ (індексі маси тіла), що перевищує 30 кг/м 2. У своєму звіті про прогрес ВООЗ описує ожиріння як "неінфекційну епідемію". Цифри справді насторожують: 17% чоловіків та 20% жінок у Європі страждають ожирінням, ще більше в США та решті світу далеко не шкодують. 1 Спеціальна група з питань ожиріння прогнозує рівень захворюваності на 40% у Сполучених Штатах на 2025 рік; Європа хвалиться за той же період 30%.

У медичному світі, хоча існують суперечки, ожиріння вважається хворобою саме по собі. Метаболічні, серцево-судинні та ревматологічні ускладнення значною мірою сприяють цьому, і відносні витрати, які становлять сотні мільйонів франків на рік, більше не залишають байдужими.

Чому ми страждаємо ожирінням ?

Такий розвиток подій також викликає багато питань. Чи є в організмі тривожні дзвіночки для боротьби із зайвою вагою недостатніми? Наш організм знедолений в умовах безлічі їжі? Чи не неробство, в якому ми його тримаємо, є причиною такої зміни ваги? Чому ожиріння сприяє розвитку ускладнень? Що стосується ожиріння для майбутніх поколінь? 2 Діти зараз страждають однаково. 3 Ожиріння є найсерйознішим і найпоширенішим розладом харчування у дітей у Сполучених Штатах, і серед ускладнень діагноз діабету ІІ типу з’явився лише нещодавно. 4 Як ми можемо пояснити швидке прогресування ожиріння? Генетика, навколишнє середовище, суміш двох, які найважливіші фактори? На деякі з цих питань ми спробуємо відповісти у наступних рядках.

Метаболізм ожиріння

Як тільки ожиріння настає, відповідні зміни викликають майже стільки питань, скільки факторів, що спричинили його. Труднощі насправді полягають у розв’язуванні причинно-наслідкових механізмів захворювання з тими, що в результаті цього виникають. Хорошим прикладом є підвищення рівня базального обміну, що спостерігається у людей із ожирінням. Спочатку це було пов’язано з метаболічними змінами. Однак це не так. Основні витрати енергії у людини з надмірною вагою, як у худорлявої людини, залишаються корельованими з худою масою, а не з вмістом жиру в організмі. 6 Збільшення обміну речовин, яке спостерігається у людей із ожирінням, можна пояснити збільшенням м’язової маси, розвиненою в результаті тривалих зусиль, необхідних під час щоденних рухів через надмірну вагу.

Повні люди окислюють більше жиру !

Крім того, велике накопичення ліпідів має наслідки саме по собі. З одного боку, адипоцити проліферують за кількістю, з іншого боку, адипоцити, перевантажені тригліцеридами, синтезують багато факторів, 20 близько тридцяти, 21 з яких ми ігноруємо значну частину ендокринологічних наслідків. Тут ми відзначимо серед гормональних месенджерів, що виробляються жировою тканиною, лептин, білок, що вказує на стан наших жирових запасів та ангіотензиноген, 7 ферментів, що розщеплюють ангіотензин I до ангіотензину II та естрогени, отримані в результаті перетворення тестостерону в жирову тканину.

Енергетичний баланс

Однак здатність ефективно зберігати енергію є важливим фактором для виживання виду, особливо в середовищі, де кількість їжі значно варіюється. У ссавців біла жирова тканина дозволяє створювати резерви. Він наповнюється тригліцеридами під час повноцінного харчування і виділяє їх у разі тривалого голодування. У першому випадку підвищення метаболізму через активацію термогенезу та/або інших систем запобігає надмірному зберіганню. У другому випадку, у цьому випадку тривалий піст, запаси тригліцеридів дозволяють функціонувати організму. У той же час в організмі знижується основний обмін речовин, а сигнали, що стимулюють апетитні центри, посилюються. Мета полягає в тому, щоб сповільнювати запаси повільно і якомога більше затримувати використання структурних складових як енергетичних субстратів.

Три рівні контролю ожиріння 22

1. Сигнал, що випускається периферією і функціонує як індикатор стану запасів. Лептин, гормон, що виробляється жировою тканиною, видається головним контролем, відповідальним за інформування організму про наявність запасів енергії (рис. 2).

2. Інтеграційний центр, що приймає периферійних та центральних аферентів. Ядра гіпоталамуса, здається, чудово виконують цю роль. Вони справді отримують велику кількість прихильностей, будь то гормональних чи аксональних, і їх інтеграція відповідає за надсилання аноректичних або орексигенних сигналів залежно від рівня енергії та модифікації у функціонуванні периферійних ефекторів. Вони також впливають на емоційну інтеграцію 23 цього типу інформації.

3. Периферійні ефектори, які беруть участь в енергетичному балансі, сприяючи або зниженню, або поліпшенню працездатності організму. Найвідомішими є ефектори, що сприяють втраті енергії, такі як гормони щитовидної залози (Т3, Т4), вегетативна нервова система через адренергічні рецептори b3 та білки (UCP1, UCP2, UCP3). З іншого боку, системи, що дозволяють отримати максимальний урожай, мало вивчені.

Генетика ожиріння

Система контролю, як ми її щойно описали, не гарантує однакову вагу між особинами одного виду. Іноді спостерігаються значні відмінності у вазі між членами однієї родини. Вони походять із навколишнього середовища чи зареєстровані в генетичній спадщині ?

Різні дослідження, проведені на близнюках, 24-26, підкріплюють уявлення про генетичні детермінанти мінливості ваги між особинами. Вони надають генетичним чинникам значення від 44 до 90% важливості у контролі ваги. Стюнкард та ін. У зв'язку з цим, в своїй роботі показує, що кореляція середнього ІМТ пари монозиготних близнюків більш ніж у два рази вища (0,74), ніж та, що виявлена у близнюків дизиготних пар (0,32), незалежно від того, що вони були вирощені разом чи ні. 24,27 Інші дослідження показують кореляцію між вагою дітей та вагою споріднених батьків утричі більшою, ніж у прийомних батьків та усиновлених близнюків. 28 Отже, генетика відіграє визначальну роль у наборі ваги !

Що ми знаємо про гени, що беруть участь у ожирінні ?

Генетичні вади у чоловіків

У людей також були виявлені певні фенотипи ожиріння, які асоціюють гіпогонадизм, ожиріння, розумову відсталість і низький зріст. Результати досліджень, що стосуються них, дозволили ідентифікувати локуси, які беруть участь у ожирінні і є унікальними для геному людини. Ці мутації викликають такі синдроми, як синдром Прадера-Віллі, 37, що вражає від 1 до 5 дітей на 10000 народжень і пов'язаний з частковою делецією хромосоми 15. Інші рідкісні генетичні пошкодження, такі як синдроми Альстрома та Барде - Бідля, Карпентьє чи Коена, є успадковується аутосомно рецесивно. Однак, незважаючи на ці відкриття, жоден точний ген ще не вдалося секвенировать, і найімовірніші гіпотези передбачають участь не гена і навіть білка, а асоціацію багатьох факторів.

Генетика та UCP3

Сьогодні, завдяки еволюції генетичних інструментів, ми шукаємо зв’язок між поліморфізмом і даним фенотипом. Аналізи цього типу, що стосуються гена роз’єднання білка-3 (UCP3) (238bp), дозволили пов’язати наявність подвійного алелю цього білка (240bp) з ІМТ вище середнього в популяції понад 700 особин в Канаді. 38 Слід, однак, зазначити, що всі носії, гомозиготні за вищезгаданим алелем, не обов'язково були схильні до збільшеної ємності, а деякі справедливо дотримувались ІМТ у стандартах. Це означає необхідність додаткових факторів, генетичних чи середовищних для вираження фенотипу ожиріння.

Різні генетичні дослідження, проведені на сьогоднішній день, уможливили, якщо скласти гени, маркери та локуси, пов’язані з фенотипом ожиріння, індивідуалізацію в геномі людини понад 250 регіонів. 39 Продовження цієї роботи має одного разу дати можливість відмежувати фізіологічні зміни, що виникають внаслідок генетичних модифікацій, від тих, що пов’язані з факторами середовища.

Витрати енергії та периферійні ефектори

Щоденні енергетичні витрати людини можна розділити на три компоненти: базальний обмін речовин, фізична активність та термогенез. Базальний метаболізм являє собою кількість енергії, витраченої людиною в стані спокою в термонейтральній ситуації. Витрати на фізичні навантаження змінюються залежно від тривалості та інтенсивності занять. Термогенез у людини залежить головним чином від прийому їжі. Це енергетична вартість травлення, засвоєння та зберігання поживних речовин. На додаток до цього так званого обов’язкового термогенезу існує адаптивний термогенез, який представляє додаткові витрати завдяки активації, серед іншого, симпатичної нервової системи. Кажуть, що адаптивний термогенез виробляється марними біохімічними циклами, що виділяють лише тепло.

Адаптивний термогенез та роз’єднання білків

У 1997 році було виявлено два нових білки, які мали приблизно 55% ідентичності амінокислотної послідовності з UCP1. Тому їх назвали UCP2 та UCP3, оскільки такий рівень ідентичності припускав, що ми маємо справу з роз'єднанням білків. UCP2 експресується у гризунів та людей практично у всіх досліджених тканинах, 40 тоді як UCP3 експресується у людей та гризунів на високому рівні, особливо в скелетних м'язах. 41 Інтерес, викликаний цими білками, і особливо UCP3, полягає в його розташуванні: м’язі. Насправді, у людини скелетний м'яз відповідає за значну частину адаптивного термогенезу, і UCP3 може бути ефектором.

Адаптивний термогенез та адренорецептори b3

Запропоновано інші молекули, що беруть участь у контексті адаптивного термогенезу. Коричнева жирова тканина має на своїй поверхні активовані катехоламінами b-адренергічні рецептори. 42 У щурів та мишей він є переважним b-адренергічним рецептором у коричневій жировій тканині. Адренергічні агоністи b3 мають ліполітичну та термогенну дію на гризунів. Вони також стимулюють набір коричневих преадипоцитів і полегшують їх диференціацію в коричневі адипоцити. Всі ці ефекти, спричинені активацією b3 адренергічних рецепторів, спричиняють значну втрату жиру у ожиріної тварини. У людини коричнева жирова тканина виявляється при народженні. Однак з віком ця тканина інволютує, і дорослим, як правило, бракує її. Якщо у дорослих існують "замасковані" коричневі адипоцити, тобто більше не експресують UCP1, а зберігають метаболічні властивості, відмінні від білих адипоцитів, тоді ми можемо припустити, що під впливом b3 адренергічної стимуляції вони можуть відновити свої термогенні властивості і, отже, бути хороша мішень для препаратів проти ожиріння.

Нарешті, ми повинні включити гормони щитовидної залози, безумовно, серед основних регуляторів енергетичного обміну у хребетних, чиї несправності часто відповідають за зміни ваги. Однак ми все ще не знаємо багато про механізми, які вони генерують. Однак дослідники знаходять зв’язок між ожирінням та мутаціями за участю генів, регульованих гормонами щитовидної залози. 43

Перспективи лікування

Молекули майбутнього чекають біля воріт, фази клінічного випробування просунулися. Існує два види: 1) активатори периферійних ефекторів; 2) сполуки центральної дії. Однак деякі піднімуть низку питань. Підсилювачі метаболізму ніколи не можуть бути надто ефективними, оскільки вони призводять до збільшення частоти серцевих скорочень та артеріального тиску. В довгостроковій перспективі потрібно буде задовольнятися молекулами з меншою ефективністю. З іншого боку, виділення молекули з центральною дією завжди пробуджує форму побоювання, яка дійсно може передбачити їх дію при тривалому спостереженні. Однак клінічні випробування здаються дуже перспективними, і жоден побічний ефект не згадується, окрім збільшення насичення.

Наступним кроком буде молекула, яка діятиме на дві ділянки дії, з одного боку, на периферійні ефектори, тим самим даючи можливість «спалити» зайві запаси ліпідів, з іншого боку, з метою контролю над споживання їжі, це активує механізми ситості.

Висновок

Ожиріння - це складне захворювання. Його етіологія, а також методи лікування викликають багато питань. Імовірно, багато з цих відповідей будуть результатом інтеграції наших епідеміологічних, фундаментальних та клінічних знань. Тим не менше, поширеність ожиріння та швидкість цього прогресування настійно свідчать про те, що зміни поведінки та навколишнього середовища на сприятливому генетичному тлі відіграють важливу роль в енергетичному балансі.

Щоб взяти на себе ці взаємні впливи, скористаємось зростанням середнього зросту чоловіків за минуле століття. Висота - це полігенний фенотип, оскільки він залежить від багатьох генів і на нього впливає наше генетичне успадкування. Іншими словами, потрібно кілька функціональних генів, щоб зрости, а зріст батьків, безсумнівно, зумовив наш. Проте ми спостерігали зростання середнього зросту всього чоловічого населення. Єдиним можливим поясненням є вплив навколишнього середовища, наприклад, харчування та спосіб життя, на генетичний компонент.

Надходження нових молекул повинно значно допомогти пацієнтам схуднути. Зі свого боку, медичній професії доведеться багато зробити, щоб сприяти появі вимог щодо профілактики та розробки терапевтичних засобів у широкому розумінні цього поняття. Дійсно, ожиріння - це не лише органічна патологія, психологічний аспект невіддільний від неї. Більше того, у деяких пацієнтів тіло говорить, але страждання, приховані в глибині, залишаються легко невпізнаними. Управління цими стражданнями є одним з найбільш амбіційних аспектів лікування.