Залучення легенів у дорослих пацієнтів із вродженими порушеннями обміну речовин - FullText -

Center des Maladies Moléculaires

залучення

Центр госпітальєрського університету Водуа (CHUV)

Avenue de Beaumont 29, 1011 Лозанна, Швейцарія

Статті, пов’язані з "

Резюме

вступ

Вроджені помилки метаболізму (ІЕМ) спричинені дефіцитом ферменту або порушенням, що може призвести до накопичення або дефіциту певного продукту метаболізму в різних органах. В даний час існує близько 500 відомих захворювань у людей, які піддаються порушенням обміну речовин. З розвитком нових методів, що дозволяють ідентифікувати нові біохімічні та молекулярні аномалії, ця кількість продовжує зростати [1]. Вроджені метаболічні захворювання рідкісні при індивідуальному розгляді; проте в сукупності вони вражають 1 з 1000 людей. [2]. Більшість хвороб клінічно проявляються в дитячому віці; однак пізні форми та ті, що мають більший час виживання, спостерігаються і у дорослих будь-якого віку. Незважаючи на те, що у великих академічних центрах працюють метаболіки, які мають досвід роботи з ІЕМ, ці пацієнти, як правило, стикаються з першими лікарями [3].

З патофізіологічної точки зору ІЕМ можна віднести до наступних трьох категорій (табл. 1):

Таблиця 1

Характеристика вроджених метаболічних захворювань у дорослих з легеневими проявами

1) Хвороби із залученням складних молекул: Ця група стосується органел клітин і включає захворювання, при яких порушується синтез або розпад складних молекул. До цієї групи належать усі порушення зберігання лізосом (ЛСД), пероксисомні захворювання та вроджені порушення глікозилювання та синтезу холестерину.

2) Хвороби із залученням малих молекул, що призводять до інтоксикації: до цієї групи належать вроджені порушення проміжного обміну речовин (більшість органічних ацидурій, порушення циклу сечовини, непереносимість цукру та інтоксикація металами), що призводять до гострої або прогресуючої інтоксикації через накопичення токсичних речовин Встановіть зв’язки, розташовані проксимальніше метаболічного блоку.

3) Хвороби, які в першу чергу впливають на енергетичний обмін: до цієї групи належать ІЕМ із симптомами, які в основному спричинені нестачею енергії, включаючи мітохондріальні захворювання та порушення гліколізу, метаболізм глікогену, метаболізм креатину, окислення жирних кислот та метаболізм кетонів.

IEM зазвичай не проявляється переважно в легенях, хоча в деяких випадках може бути значне ураження легень із відповідно важкими респіраторними ускладненнями [4,5,6]. Ураження легенів може бути пізнім проявом складного, мультисистемного захворювання, і іноді це може бути єдиним проявом основного ІЕМ.

У цій оглядовій статті основна увага приділяється певним ІЕМ із ураженням легенів у дорослих. Читач отримує огляд діагностики, загального лікування захворювань та спеціальних методів лікування респіраторних проявів.

Хвороби, що включають складні молекули

Більшість ІЕМ із ураженням легенів належать до групи захворювань, які пов’язані з розладом складних молекул, зокрема хвороб лізосомного накопичення. Лізосоми необхідні для внутрішньоклітинного розпаду різних біологічних молекул, таких як гліколіпіди, олігосахариди та глікопротеїди. Дефекти лізосомних ферментів призводять до накопичення відповідних субстратів в органелах та прогресуючої дисфункції ураженої системи. Симптоми можуть відрізнятися залежно від місця зберігання. Однак спільне для багатьох лізосомних захворювань полягає в тому, що вони пов’язані з огрубінням рис обличчя, гепатоспленомегалією, захворюваннями кісток та/або неврологічними розладами. Підгрупи ЛСД із залученням легенів включають сфінголіпідози та мукополісахаридози (МПС).

Сфінголіпідози

Хвороба Німана-Піка типу A (NP-A) та типу B (NP-B) є аутосомно-рецесивними спадковими захворюваннями, для яких характерний дефіцит активності кислої сфінгомієлінази (АСМ), лізосомного ферменту, який кодується геном SMPD1 заснований на [7]. NP-A є важким нейродегенеративним захворюванням грудного віку, яке зазвичай призводить до смерті протягом перших трьох років життя, тоді як NP-B характеризується більш пізнім початком і легшим проявом, ніж NP-A. З NP-B більшість пацієнтів досягнуть зрілого віку. Основною речовиною для зберігання NP-B є сфінгомієлін, важливий структурний компонент клітин. З клінічної точки зору, кожен дорослий пацієнт із спленомегалією та задишкою повинен бути оцінений на наявність NP-B. Спектр порушень варіюється від безсимптомних перебігів до важкої дихальної недостатності, при якій пацієнт потребує постійного надходження кисню [8,9,10]. Майже у всіх дорослих пацієнтів є інтерстиціальне захворювання легенів. У літньому віці прогресуюча легенева інфільтрація призводить до високої захворюваності та смертності [11].

Патофізіологічно хвороба легенів призводить до накопичення макрофагів, навантажених ліпідами, в альвеолярних просторах та перегородках, стінках бронхів та в плеврі. Як результат, об’єм легенів дедалі більше обмежується, а газообмін погіршується [12]. Дифузні сітчасті інтерстиціальні інфільтрати можна побачити на рентгенівських знімках грудної клітки та HR-CT (комп’ютерна томографія з високою роздільною здатністю). Лінійні щільності та непрозорість молочного скла накладають одна одну через нерівні проміжки, створюючи візерунок, відомий як «шалена бруківка» [13] (рис. 1). У більшості уражених спостерігаються прогресуючі порушення газообміну, хоча ступінь рентгенологічних даних не обов'язково корелює з порушенням функції легенів [14]. Гістологічне дослідження зазвичай показує альвеоли з вакуолізованими пінопластовими клітинами (макрофаги) (рис. 2), які називають "морськими синіми гістіоцитами" через синій колір у травневій плямі Гімзи [15,16].

Рис. 1

HR-CT (комп’ютерна томографія з високою роздільною здатністю) зображення грудної клітки 51-річного пацієнта чоловічої статі з хворобою Німана-Піка типу B. Тонке стиснення альвеолярних перегородок видно у верхніх зонах легенів (a). Посередині () і нижня зона легенів (c) є плоскі матові склоподібні помутніння з локально накладеними потовщеними перегородками та невеликими ділянками заглибленої паренхіми, які виглядають як "божевільні вимощення".

Рис.2

Гістологічне зображення пінистих макрофагів у пацієнта чоловічої статі 51 року із захворюванням типу В Німана-Піка.

Діагноз ставлять на підставі зниженої активності АСМ в ізольованих лейкоцитах та/або культивованих фібробластах та шляхом виявлення хвороботворних мутацій гена SMPD1. Терапія NP-B в основному підтримує. Пацієнтам із симптоматичним обмежувальним легеневим захворюванням слід отримати вентиляційну допомогу, якщо це необхідно. В окремих випадках із важкими захворюваннями легенів корисним виявився бронхоальвеолярний лаваж [17]. В даний час досліджується ферментативна замісна терапія (ЕРТ): нещодавно розпочате дослідження оліпудази альфа є рандомізованим багатоцентровим дослідженням фази II/III для оцінки ефективності та безпеки рекомбінантного АСМ людини у пацієнтів з NP-B. Фаза I, проведена з п’ятьма пацієнтами, показала обнадійливі результати, оскільки після 26 тижнів лікування можна було продемонструвати поліпшення газообміну та інтерстиціальної легеневої хвороби [18]. Тому рекомендується ретельний моніторинг пацієнтів з рутинними HR-CT та тестами легеневої функції для виявлення тих, хто може отримати користь від допоміжного лікування, поки не буде доступна подальша терапія.

Хвороба Гоше - це аутосомно-рецесивне спадкове захворювання, спричинене відсутністю або зниженням активності глюкоцереброзидази, лізосомного ферменту, кодованого геном GBA. Первинний метаболічний дефект заснований на блокаді лізосомного розпаду глюкозилцерамідів, що призводить до накопичення навантажених ліпідами макрофагів (так званих клітин Гоше) у печінці та селезінці, а також у кістковому мозку, центральній нервовій системі (ЦНС) та легенях [24].

HR-CT виявляє міждолькову, перегородкову та внутрішньодолькову ущільнення інтерстицію, нерегулярні плевральні поверхні та непрозорість матового скла як вираз альвеолярного та інтерстиціального ураження легенів [29]. Гістологічно клітини Гоше в альвеолах містять велику кількість цитоплазми, яка демонструє борознисту структуру, подібну до «зім'ятої паперової тканини». Діагноз підтверджується демонстрацією зниженої активності ферменту глюкоцереброзидази в ізольованих лейкоцитах та виявленням мутацій гена GBA, що викликають захворювання. Типові клітини Гоше можуть виявлятися під час біопсії кісткового мозку. Крім того, можна виявити підвищення активності ферменту хітотріозидази. Це чутливий маркер для зберігання макрофагів і використовується для моніторингу прогресу пролікованих пацієнтів.

Доступні два терапевтичні підходи: 1. ЕРТ із рекомбінантною людською глюкоцереброзидазою або 2. терапія зменшення субстрату міглустатом. Пацієнти з хворобою Гоше 1 типу добре реагують на ЕРТ [30] і демонструють поліпшення гепатоспленомегалії, гематологічних показників та самопочуття [31]. Однак легеневі прояви реагують на ЕРТ по-різному [30]. Шифманн та ін. [32] повідомляв, що комбінована терапія міглустатом та ЕРТ може мати позитивні ефекти, оскільки покращує функцію легенів.

Хвороба Фабрі - це Х-зчеплений успадкований дефект лізосомного ферменту α-галактозидази А, що призводить до поступового накопичення нейтральних глікосфінголіпідів (GSL) у різних клітинах і тканинах, переважно подоцитах, клітинах серцевого м’яза та судинних клітинах (гладком’язові клітини та ендотеліальні клітини) [1] . Внутрішньоклітинне зберігання GSL та ремоделювання судин призводять до функціональних розладів клітин та зменшення перфузії органів із наслідком запальної реакції, фіброзу та пошкодження органів, що в кінцевому підсумку призводить до ранньої смерті [33].

Більшість (гемізиготних) пацієнтів чоловічої статі з класичною формою захворювання (залишкова активність ферментів