Альпорт рідкісних захворювань університету
Міхай Гафенку
Клінічне визначення
Синдром Альпорта - це група спадкових гетерогенних розладів базальних мембран нирки, часто включаючи інші структури, такі як равлика та око. У 1927 році Альпорт вперше описує поєднання прогресуючого спадкового нефриту та сенсоневральної глухоти.
Ці порушення є результатом мутацій гена колагену типу IV (COL4A3, COL4A4, COL4A5). Колаген - це волокнистий білок, який утворює структуру опору в базальній мембрані (тонкий лист, який відокремлює та підтримує клітини і через який відбуваються різні обміни). Трансмісія переважно пов'язана з Х у 80% випадків, аутосомно-рецесивна у 15% випадків та аутосомно-домінантна у 5% випадків.
Частота захворювання
Синдром Альпорта - рідкісний стан, у США його частота становить 1 на 5000 пацієнтів, а в Європі підраховано, що 2,3% випадків термінальної стадії ниркової хвороби обумовлені синдромом Альпорта, без цього захворювання переважно. до будь-якої з рас.
Поширена, домінуюча Х-пов'язана форма переважно вражає чоловіків, із 90% прогресуванням до ХХН у четвертому десятилітті життя. Жінки мають легші форми захворювання, хоча останні дослідження показують збільшення ниркової захворюваності у жінок, у яких розвивається протеїнурія та втрата слуху. Аутосомно-рецесивна форма вражає однаково обидві статі.
Генетичні аспекти
Генетична консультація необхідна, а тести обов’язкові, якщо біопсія шкіри та нирок не дає достатньо даних. Скринінг на мутації COL4A3, COL4A4, COL4A5 є надмірно дорогим і складним у виконанні, оскільки він недоступний для медичних центрів. Більше того, навіть виявлення мутації COL4A5 присутнє лише у 50% випадків, тому генетичний аналіз повинен бути присвячений пренатальній діагностиці, коли це виправдано, або випадкам із доведеною передачею в сім'ї.
Клінічні ознаки
На основі швидкості прогресування виявлено два клінічні підтипи синдрому Альпонта. Перший - це неповнолітній, спадковий підтип, у якого IRC з’являється у віці близько 20 років, другий підтип - дорослий, у якого IRC з’являється у віці після 40 років. Діти з синдромом Альпорта демонструють нормальний фізичний та інтелектуальний розвиток, хоча нещодавно була описана рідкісна форма делеції гена в хромосомі Xq22.3, яка включає, крім синдрому Альпорта, розумову відсталість.
В основному є три стани, які характеризують синдром Альпорта: хронічна ниркова недостатність (ХХН), глухота при високочастотних звуках та очні розлади (виразки рогівки, периферичні плями?.
Найпоширенішим симптомом є гематурія, присутня з дитинства у вигляді стійкої мікрогематурії; епізоди відвертої гематурії, іноді викликані респіраторними інфекціями, є загальними для перших двох десятиліть життя.
Підвищений артеріальний тиск, набряки та нефротичний синдром виникають у другій декаді життя; з початком ниркової недостатності симптоми анемії та остеодистрофії можуть стати очевидними.
Двостороння сенсоневральна втрата слуху для високочастотних звуків починається в пізньому дитинстві та підлітковому віці і може бути виявлена на ранніх стадіях лише за допомогою аудіометрії. По мірі прогресування захворювання воно поширюється на низькочастотні звуки, включаючи розмовні звуки, і пацієнти в кінцевому підсумку потребують слухових апаратів. 50% чоловіків із Х-зчепленим синдромом Альпорта є глухими до 25 років, а до 40 років 90% з них глухі.
Очні розлади включають виразку рогівки та передній лінтикульоз, патогномонічний для синдрому Альпорта, який спостерігається приблизно у 25% постраждалих дітей), що призводить до розвитку короткозорості та навіть сліпоти. Сімейний анамнез гематурії, ранньої глухоти та ниркової недостатності слід ретельно шукати у будь-якої дитини із стійкою мікроскопічною гематурією, особливо у чоловіків.
Асоціація з дифузним лейоміоматозом стравоходу або жіночих статевих органів частіше трапляється у юнацького підтипу. Симптоми з’являються в пізньому дитинстві та включають дисфагію, блювоту після їжі, рецидивуючий бронхіт, задишку, кашель, стридор, лейоміоматоз вульви або клітора.
Встановлення діагнозу. Методи діагностики
• незрозумілі крововиливи та нефрит в анамнезі у родича першого ступеня пацієнта або у іншого чоловіка, з яким його пов’язує певна кількість жінок
• стійка гематурія без ознак інших набутих нефропатій, таких як полікістоз нирок, GBM або IgA нефропатія.
• двостороння сенсоневральна втрата слуху від 2000 до 8000 Гц; Втрата слуху відбувається поступово, відсутня в ранньому дитинстві і найчастіше трапляється після 30 років.
• мутації відбулися на рівні COL4A3, COL4A4, COL4A5.
• імуногістохімічні докази повної або часткової відсутності епітопу Альпорта в клубочкових та/або епідермальних базальних мембранах.
• широко розповсюджені аномалії ультраструктури базальної мембрани клубочка, зокрема відділення, ослаблення та витончення.
• ураження очей, включаючи субкапсулярну задню катаракту, задню поліморфну дистрофію, передній лінтикульоз тощо.
• поступове прогресування до ХХН даного пацієнта та ще щонайменше двох членів сім'ї.
• дифузний лейоміоматоз стравоходу або жіночих статевих органів або обидва.
Певною мірою для пов'язаної Х-форми є генетичний аналіз, але позитивний діагноз можна поставити при виявленні відсутності ланцюга альфа-5 (IV) колагену IV типу в базальній мембрані епідермісу при біопсії шкіри при біопсії нирки понад 80% постраждалих чоловіків).
Генетичні поради
Генетичне консультування різне в залежності від того, як передається хвороба в сім’ї.
У домінуючій X-пов'язаній формі ризик для потомства відрізняється від статі. Дочки ураженого батька можуть проявляти хворобу в набагато легшій формі, а його хлопчики здоровіші (вони успадковують від батька Y-хромосому, а не X-хромосому з мутованим геном). Жінка, що носить мутований ген, може мати affectedз ураженого потомства, дівчаток з більш ослабленими формами захворювання, хлопчиків з важкими формами.
При аутосомно-рецесивній формі як здорові, але мутовані носії генів мають 25% ризик постраждати від дітей.
Домінантна аутосомна форма зустрічається дуже рідко, батько, що страждає, ризикує передати хворобу своїм дітям, незалежно від їх статі.
Пренатальна діагностика
Це вказується при вагітності з високим ризиком і досягається прямим методом, коли аномалії гена (або генів у разі аутосомно-рецесивної передачі) також були виділені непрямим методом, особливо в домінантних формах, що стосуються сімейного Х. Молекулярний аналіз зазвичай роблять на ворсинах хоріона на 11-12-му тижні вагітності. Зазвичай молекулярний тест не роблять, якщо плід жіночий, враховуючи ослаблену форму захворювання.
Еволюція та прогноз
Прогноз ураження нирок залежить від типу мутації. Близько 90% пацієнтів розвивають ХХН до 40 років. Для тих, хто досягає IRC у віці до 25-30 років, більш ніж ймовірно присутня масивна мутація гена COL4A5.
Прогноз у жінок з домінантною формою, пов'язаною з Х, хороший, рідко розвивається ХХН (12% до 40 років та 30% до 60). Факторами ризику для прогнозування поганого прогнозу в дитячому віці є: масивна гематурія, протеїнурія зі значеннями, подібними нефротичному синдрому, а також ураження базальної мембрани клубочків за допомогою електронної мікроскопії.
Можливості лікування, догляду та спостереження
Лікування цього стану не існує. Також вивчається генна терапія, але також дослідження на тваринах з використанням ланцюга альфа-5 (IV) людського колагену (у собак із синдромом Альпорта, Х-зчепленою формою). Дослідження на тваринах також припускають сприятливий ефект інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту (інгібіторів АПФ) з ефектом зменшення протеїнурії та прогресування до ХХН з додаванням гіпертонії або без неї. Деякі неконтрольовані дослідження в малих групах показують користь від використання циклоспорину, який зменшує протеїнурію. Трансплантація нирки - це рішення для людей з декомпенсованою ХХН з хорошою виживаністю при трансплантації нирки.
Повсякденне життя
Це майже нормально для постраждалих жінок, у чоловіків еволюція може бути хорошою після трансплантації нирки і дозволяє займатися за допомогою розумних зусиль.