Антагоністи канабіноїдних рецепторів CB1 та ожиріння - жирова тканина в основі дискусії!

Хелен Гілгенкранц * та Софі Лотерштайн

ожиріння

CRI (центр дослідження запалення), Inserm UMR 1149-Паризький університет Дідро, Медичний факультет Ксав'є Біша, 16, вулиця Анрі Хушар, 75018 Париж, Франція

Ожиріння: запальне захворювання

Ми знаємо, нам ще раз сказали, що ожиріння (що визначається індексом маси тіла більше 30) - це лихо, яке зараз набуло масштабів епідемії в розвинених країнах. У Франції це зачіпає 16% чоловіків та жінок з нерівномірним розподілом за віковою групою та соціально-економічною категорією. Якщо додати людей із надмірною вагою (індекс маси тіла більше 25), це страждає 57% французького чоловічого населення та 41% жінок. Менш відомо, що ожиріння є запальним захворюванням із низьким рівнем шуму. Дійсно, це пов’язано зі збільшенням цитокінів у крові та жировій тканині пацієнтів (ІЛ - 6 [інтерлей-кін-6], ФНО [фактор некрозу пухлини-α], CRP [С-реактивний білок]), а також до інфільтрації макрофагів жирової тканини. До цього коктейлю слід додати дисбіоз, тобто модифікацію мікробіоти, яка була описана у хворих на цукровий діабет та ожиріння [1, 2] .

Див. Новини Л.А. Зірочка та ін., м/с n ° 11, листопад 2016 р., сторінка 930 та синтез Р. Бурселіна та ін., м/с n ° 11, листопад 2016, сторінка 952

Таким чином, хронічне запалення корелює із серцево-судинними та метаболічними ускладненнями, такими як цукровий діабет, ожиріння. На жаль, коли спроби дієти зазнали невдачі, ефективний терапевтичний арсенал залишається обмеженим і часто інвазивним (шлункова смуга, рукав гастректомія 1 або байпас шлунковий 2).

Пишність і страждання Рімонабанта

Ендоканабіноїдна система (SEC) складається з двох рецепторів, зчеплених з білками G (каннабіноїд 1-го рецептора [CB1-R] та канабіноїд 2-го типу [CB2-R]), їх ендогенні ліганди (анандамід [AEA] та 2-ацилгліцерин [2-AG]) та ферменти, що відповідають за їх синтез та деградацію. Рецептор CB1 (CB1-R) переважно експресується в головному мозку і в меншій мірі в багатьох інших тканинах, таких як кишечник, печінка, жирова тканина або серцево-судинна система; рецептор CB2 (CB2-R) по суті експресується клітинами імунної системи [3] .

Див. Новини Ф. Тейшейри-Клерка та ін., м/с n ° 8-9, серпень-вересень 2006 р., сторінка 683

Ефекти активації рецептора CB1 залежно від органів. Анандамід (AEA) та 2-ацилгліцерин (2-AG) є природними лігандами для рецептора CB1. Δ9 - тетрагідроканабінол (ТГК) - молекула, відповідальна за фармакологічні ефекти конопель, трансдукованої рецептором CB1. Активація CB1 цими лігандами індукує резистентність до інсуліну в печінці, жировій тканині та м’язах. У печінці збільшення внутрішньогепатоцитарних тригліцеридів, індуковане CB1, є вторинним для стимуляції припливу жирних кислот та зменшення їх експорту. Нарешті, активація CB1 також відповідальна за секрецію орексигенних регуляторів центральною нервовою системою, зокрема гіпоталамусом, і за активацію секреції інсуліну в підшлунковій залозі.

Роль CB1 на адипоциті

У ссавців співіснують два типи жирової тканини: біла жирова тканина (біла жирова тканина, WAT), який регулює енергетичний гомеостаз та коричневу жирову тканину (коричнева жирова тканина, BAT), яка спеціалізується на термогенезі та розсіюванні енергії. Використовуючи експресію Cre-рекомбінази під контролем промотору адипонектину 4, автори знизили експресію адипоцитарного рецептора CB1 у WAT (на 70-80%) та BAT (на 40%). Таким чином, миші втратили чинність рецептора CB1 у жировій тканині, підданій нормальному харчуванню, так само, як їх споріднені групи, інвалідизовані у всіх тканинах, мають зменшену масу тіла та споживання їжі порівняно з дикими мишами. На відміну від звичайних мишей, вони не страждають ожирінням під час жирної дієти, і вони помітно покращують свою чутливість до інсуліну. Цей захист від ожиріння та його наслідків також пов'язаний з меншою концентрацією запальних цитокінів у сироватці крові. Таким чином, незалежно від того, втрата CB1 є загальною або обмежена жировою тканиною, вона захищає від збільшення ваги, спричиненого жирною дієтою.

Див. Синтез А. Каррієра та ін., м/с n ° 8-9, серпень-вересень 2013 р., сторінка 729

Таким чином, автори демонструють, що «розмір оси» цих мишей, у яких бракує рецептора CB1 лише в адипоциті, зумовлений перепрограмуванням адипоцитів і макрофагів жирової тканини у зв'язку із підвищенням симпатичного тонусу, що призводить до зменшення диференціації адипоцитів та побуріння з ВАТ, і це, незалежно від падіння споживання їжі. Ці результати підкреслюють важливість рецептора CB1 у діалозі між адипоцитами, клітинами імунної системи та симпатичної нервової системи, які сприяють метаболічному та запальному захворюванню ожиріння.

Жирова тканина, мішень ендоканабіноїдів. Ожиріння пов'язане з активацією рецептора CB1 у білій жировій тканині (біла жирова тканина WAT) через індукція синтезу ендоканабіноїдів. Крім того, адипоцити збільшуються в обсязі за рахунок накопичення більшої кількості ліпідів і збільшується набір прозапальних макрофагів. Інгібування рецептора CB1, особливо в адипоцитах, призводить до зменшення розміру адипоцитів, збільшення побуріння білої жирової тканини та поляризація макрофагів, рекрутованих до протизапального типу M2. Ці макрофаги мають тісний контакт із симпатичними еферентними нейронами, які експресують норадреналін. Потім ожиріння зменшується, а чутливість до інсуліну покращується.

Outlook

Посилання, що цікавлять

Автори заявляють, що не мають ніякого інтересу стосовно даних, опублікованих у цій статті.

Процедура утримує лише вертикальну частину шлунка, створюючи невеликий трубчастий резервуар, не перериваючи харчовий контур, і без кільця для контролю або затягування.

байпас шлунковий - це зменшення розмірів шлунка, через який проходить їжа, а частина кишечника обходить.

Хто, швидше за все, стимулює апетит.

Гормон, що виробляється жировою тканиною, бере участь у регуляції обміну ліпідів та глюкози.

Залежно від стимуляції, яку вони отримують, макрофаги можуть еволюціонувати до типу M1 (прозапальний) або M2 (протизапальний), залучений, зокрема, до реконструкція (або реконструкція).

Список літератури

  1. Barbotin AL, Giacobini P, Prévot V. Мікробіота кишечника: ключовий камінь між ожирінням матері та порушеннями соціалізації у нащадків. Med Sci (Париж) 2016; 32: 930-2. [CrossRef] [EDP Sciences] [PubMed] [Google Scholar]
  2. Burcelin R, Simon Nicolas S, Blasco-Baque V. Мікробіота та метаболічні захворювання: нові концепції для нових терапевтичних стратегій. Med Sci (Париж) 2016; 32: 952-60. [CrossRef] [EDP Sciences] [PubMed] [Google Scholar]
  3. Тейшейра-Клер Ф, Жюльєн Б, Гренард П та ін. Антагоністи канабіноїдних рецепторів CB1: новий підхід до лікування фіброзу печінки. Med Sci (Париж) 2006; 22: 683-85. [CrossRef] [EDP Sciences] [PubMed] [Google Scholar]
  4. Silvestri C, Di Marzo V. Ендоканнбіноїдна система в енергетичному гомеостазі та етіопатологія метаболічних порушень. Cell Metab 2013; 17: 475-90. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  5. Sberna AL, Degrace P, Vergès B. Ендоканабіноїдна система: вплив на вуглеводний, але також ліпідний обмін. Med Mal Metab 2016; 10: 407-14. [Google Scholar]
  6. Christensen R, Kristensen PK, Bartels EM et al. Ефективність та безпека препарату римонабант із втратою ваги: ​​мета-аналіз рандомізованих досліджень. Lancet 2007; 370: 1706-13. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  7. Tam J, Vemuri VK, Liu J, et al. Блокада периферичних канабіноїдних рецепторів CB1 покращує кардіометаболічний ризик у мишачих моделей ожиріння. J Clin Invest 2010; 120: 2953-66. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  8. Tam J, Cinar R, Liu J, et al. Периферичний зворотний агонізм канабіноїд-1-рецептора зменшує ожиріння, змінюючи стійкість до лептину. Cell Metab 2012; 16: 167-79. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  9. Silvestri C, Di Marzo V. CB другого покоління, блокатори рецепторів та інші інгібітори надмірної активності периферичних ендоканабіноїдів та обгрунтування їх використання проти метаболічних порушень. Наркотики, що досліджують опін, 2012; 21: 1309-22. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  10. Ruiz de Azua I, Mancini G, Srivastava RK et al. Адипоцитарний канабіноїдний рецептор CB1 регулює енергетичний гомеостаз та активовані макрофаги. J Clin Invest 2017; 127: 4148-62. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  11. Carrière A, Jeanson Y, Cousin B et al. Набір та активація коричневих та/або BRITE адипоцитів: реальна перспектива для лікування метаболічних захворювань? Med Sci (Париж) 2013; 29: 729-35. [CrossRef] [EDP Sciences] [PubMed] [Google Scholar]
  12. Bowles NP, Karatsoreos IN, Li X, et al. Печінковий рецептор CB1 необхідний для розвитку стетозу, викликаного дієтою, дисліпідемії та стійкості до інсуліну та лептину у мишей. J Clin Invest 2008; 118: 3160-9. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  13. Osei-Hyiaman D, Liu J, Zhou L, et al. Периферійний ендоканабіноїдний механізм сприяє метаболічному синдрому, опосередкованому глюкокортикоїдами. Proc Natl Acad Sci USA 2015; 112: 285-90. [CrossRef] [Google Scholar]
  14. Meye FJ, Trezza V, Vanderschuren LJ et al. Нейтральний антагонізм рецептора каннабіноїдів 1: безпечніше лікування ожиріння. Мол Психіатрія 2013; 18: 1294-301. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  15. Heimann AS, Gomes I, Dale CS та ін. Гемопресин є зворотним агоністом канабіноїдних рецепторів CB1. Proc Natl Acad Sci USA 2007; 104: 20588-93. [CrossRef] [Google Scholar]
  16. Dodd GT, Mancini G, Lutz B, et al. Пептидний гемопресин діє через канабіноїдні рецептори CB1, щоб зменшити споживання їжі у щурів та мишей. J Neurosci 2010; 30: 7369-76. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  17. Саймон V, Кота Д. Ендоканабіноїди та метаболізм: минуле, сьогодення та майбутнє. Eur J Endocrinol 2017; 176: R309-24. [Google Scholar]
  18. Pintus S, Murru E, Carta G, et al. Овечий сир, збагачений природним шляхом альфа-ліноленовою, кон'югованою лінолевою та вакценовою кислотами, покращує ліпідний профіль та зменшує анандамід у плазмі гіперхолестеринемічних суб'єктів. Br J Nutr 2013; 109: 1453-62. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]

Список малюнків

Ефекти активації рецептора CB1 залежно від органів. Анандамід (AEA) та 2-ацилгліцерин (2-AG) є природними лігандами для рецептора CB1. Δ9 - тетрагідроканабінол (ТГК) - молекула, відповідальна за фармакологічні ефекти конопель, трансдукованої рецептором CB1. Активація CB1 цими лігандами індукує резистентність до інсуліну в печінці, жировій тканині та м’язах. У печінці збільшення внутрішньогепатоцитарних тригліцеридів, індуковане CB1, є вторинним для стимуляції припливу жирних кислот та зменшення їх експорту. Нарешті, активація CB1 також відповідальна за секрецію орексигенних регуляторів центральною нервовою системою, зокрема гіпоталамусом, і за активацію секреції інсуліну в підшлунковій залозі.

Жирова тканина, мішень ендоканабіноїдів. Ожиріння пов'язане з активацією рецептора CB1 у білій жировій тканині (біла жирова тканина WAT) через індукція синтезу ендоканабіноїдів. Крім того, адипоцити збільшуються в обсязі за рахунок накопичення більшої кількості ліпідів і збільшується набір прозапальних макрофагів. Інгібування рецептора CB1, особливо в адипоцитах, призводить до зменшення розміру адипоцитів, збільшення побуріння білої жирової тканини та поляризація макрофагів, рекрутованих до протизапального типу M2. Ці макрофаги мають тісний контакт із симпатичними еферентними нейронами, які експресують норадреналін. Потім ожиріння зменшується, а чутливість до інсуліну покращується.

Поточні показники використання показують сукупний підрахунок переглядів статей (повнотекстові перегляди статей, включаючи перегляди HTML, завантаження PDF та ePub, відповідно до наявних даних) та подання тез на платформі Vision4Press.

Дані відповідають використанню на платформі після 2015 року. Поточні показники використання доступні через 48–96 годин після публікації в Інтернеті та оновлюються щодня по днях тижня.

Початкове завантаження метрик може зайняти деякий час.