Цукровий діабет при печінковій недостатності Цільовий підбір та дозування протидіабетичних препаратів
Швайкерт-Венер, Петер М.
Якщо хвороба печінки присутня одночасно, протидіабетичні препарати мають інший ефект. Тенденція до гіпоглікемії також зазвичай є відносно вираженою у цих хворих на цукровий діабет.
У Німеччині хвороби печінки в даний час посідають 5 місце у статистиці смертності. У пацієнтів віком від 25 до 45 років вони зараз є навіть основною причиною смерті. Важливу роль у цьому відіграє цироз печінки, захворюваність на який протягом останніх років неухильно зростає. На даний момент передбачається захворюваність на 350 000 людей цирозом (1 на 240 жителів), так що економічна шкода, заподіяна хворобами печінки, оцінюється приблизно в 5 млрд. Євро на рік (1).
Хвороби печінки та цукровий діабет тісно пов’язані. Діабет 2 типу є основним фактором ризику розвитку безалкогольної жирової печінки (НАСГ) і вважається несприятливим фактором при гепатитах В і С. Пацієнти з цирозом печінки мають значно вищий ризик діабету («діабет печінки») навіть без попередньої цукрової хвороби.
Частота непереносимості глюкози у хворих на цироз печінки оцінюється у 20–60%. Явний цукровий діабет діагностується у 20–30% усіх хворих на цироз (2). У цих пацієнтів може бути продемонстровано підвищене вироблення глюкози в печінці та порушення засвоєння глюкози в периферичних тканинах. Крім того, у міру прогресування печінкової недостатності розвивається резистентність до інсуліну. Це обумовлено головним чином порушенням печінкового кліренсу інсуліну (3). Загалом, печінковий обмін та виведення ліків можуть суттєво порушуватися при захворюваннях печінки (4).
Інсуліни: У пацієнтів з порушеннями функції печінки потреба в інсуліні може бути зменшена через зменшену здатність до глюконеогенезу та зменшення обміну інсуліну. Це також призводить до підвищеного ризику гіпоглікемії, який може бути компенсований неадекватно лише у випадку захворювання печінки - головним чином через порушення зберігання глікогену. З цих причин людський інсулін ("нормальний інсулін") є кращим перед іншими інсулінами. Крім того, необхідний ретельний контроль рівня цукру в крові (2).
Метформін: зменшує вироблення глюкози в печінці та резистентність до інсуліну. Метформін знижує рівень трансаміназ та частоту гепатоцелюлярної карциноми. Оскільки елімінація печінкового лактату зменшується при цирозі печінки, метформін більше не слід застосовувати, якщо цироз печінки прогресує або є гостра алкогольна інтоксикація (ризик лактоацидозу) (2).
Сульфонілсечовини (глібенкламід, гліклазид, глімепірид та гліквідон): Вони в основному метаболізуються в печінці через CYP 2C9. Згідно з сучасними знаннями, метаболіти не є фармакологічно активними. У пацієнтів із порушеннями функції печінки виведення з плазми затримується. Поперечне дослідження з 346 хворими на цукровий діабет показує подвоєння ризику фіброзу сульфонілсечовинами (5).
Також повідомлялося про оборотне збільшення рівня трансаміназ. Крім того, не рекомендується застосовувати його через підвищений ризик гіпоглікемії при захворюваннях печінки. Важка дисфункція печінки в будь-якому випадку є протипоказанням (6).
Глінід: Натеглінід та репаглінід мають подібний профіль дії, як сульфонілсечовини, але мають значно коротший період напіввиведення, що кваліфікує їх як терапевтичні засоби для лікування піків цукру в крові після їжі. Це зменшує страшний ризик гіпоглікемії. Однак досліджень щодо пацієнтів з печінковою недостатністю немає. Під час лікування повідомлялося про окремі випадки підвищення рівня печінкових ферментів. Випадки важких порушень функції печінки дуже рідкісні.
Обидві речовини метаболізуються в печінці. Вплив метаболітів не відіграє відповідної клінічної ролі. Концентрація репаглініду помітно збільшується (AUC до 4 разів) при печінковій недостатності. Натеглінід та репаглінід протипоказані при важкій печінковій недостатності (6).
Піоглітазон: Навіть при короткочасній терапії вміст жиру в печінці та гістологія печінки покращуються у діабетиків 2 типу. Піоглітазон зменшує як тяжкість фіброзу, так і інсулінорезистентність печінки, м’язів та жирової тканини. Вивільнення вільних жирних кислот з печінки зменшується (7). Піоглітазон метаболізується в печінці через CYP 2C8 - шляхом альфа-гідроксилювання радикалу, що реагує вуглецю, поряд з ароматичним - до гідроксипіоглітазону (метаболіт M-IV). Цей метаболіт має приблизно в 3 рази більший ефект від піоглітазону. Хоча загальна концентрація піоглітазону залишається приблизно однаковою при порушенні функції печінки, слід очікувати зниження ефективності через зменшення метаболізму. При важкій печінковій недостатності піоглітазон протипоказаний (6).
Аналоги GLP1: Як міметики інкретину, вони стимулюють глюкозозалежну секрецію інсуліну, але також знижують масу тіла, резистентність до інсуліну та рівень трансаміназ (7). Елімінація неоднорідна. Вони метаболізуються як білки. Тільки ексенатид виводиться переважно через нирки.
Ексенатид у відсталій формі: Bydureon ®, як зазначалося вище, майже не метаболізується через печінку. Досліджень у пацієнтів з печінковою недостатністю немає. У пацієнтів із захворюваннями печінки коригування дози не потрібно. За відсутності даних його не слід застосовувати при важкій печінковій недостатності (8).
Ліраглутид покращує запалення та фіброз у пацієнтів з неалкогольною жирною печінкою та цукровим діабетом (9). У дослідженні LEAN можна було показати, що порівняно з плацебо частіші критерії роздільної здатності NASH (39 проти 9%), поліпшення вмісту жиру в печінці (83 проти 45%) і, рідше, погіршення фіброзу (9 проти 36%) %) трапляються (10).
Порівняно зі здоровими добровольцями, експозиція ліраглутиду зменшується на 13–23% у пацієнтів із легкою та середньою печінковою недостатністю. У цих пацієнтів зменшення дози не потрібно. Ліраглутид протипоказаний при важких порушеннях функції печінки (8).
Дулаглутид: порівняно зі здоровою контрольною групою, у пацієнтів із порушеннями функції печінки спостерігається статистично значуще зниження експозиції делаглутиду до 30–33% для середньої Cmax та AUC. Коригування дози не здається необхідним. Не рекомендується застосовувати при важкій печінковій недостатності (8).
Інгібітори DPP-4: з огляду на низький ризик гіпоглікемії, ситагліптин, саксагліптин та вілдагліптин можуть бути перспективними речовинами. Ситагліптин також знижує сироваткові трансамінази. Однак ніякого впливу на гістологічні параметри печінки не спостерігалося. Вільдагліптин також здатний знижувати трансамінази, а також позитивно впливає на вміст жиру в печінці (7).
Ситагліптин: Ситагліптин в основному (79%) виводиться у незміненому вигляді із сечею; його метаболізм відіграє субординаційну роль. Знайдено 6 метаболітів (через CYP), які не є активними компонентами. Для пацієнтів з легким або середнім ступенем печінкової недостатності коригування дози не потрібне. Немає досліджень для пацієнтів з важкою дисфункцією печінки (оцінка Чайлда-П'ю> 9), тому рекомендується бути обережним при застосуванні цього препарату (8).
Саксагліптин: Саксагліптин виводиться як через нирки, так і через печінку. Метаболізм саксагліптину відбувається переважно за допомогою цитохрому P-450 3A4/5. Основним метаболітом саксагліптину є також селективний, оборотний, конкурентний інгібітор DPP-4, який вдвічі менш потужний, ніж саксагліптин. У пацієнтів із легкою, середньою або важкою печінковою недостатністю вплив саксагліптину збільшувався відповідно в 1,1, 1,4 та 1,8 рази. Саксагліптин слід застосовувати з обережністю пацієнтам з помірною печінковою недостатністю і не рекомендується застосовувати пацієнтам з важкою печінковою недостатністю (8).
Інгібітори SGLT-2: Вони знижують рівень цукру в крові та масу тіла завдяки нирковому канальцевому виведенню глюкози. В ході досліджень можна було спостерігати зниження рівня трансаміназ, яке, мабуть, базується на зниженні рівня Hba1C та ваги. Немає даних про вплив на гістологію печінки (7).
Дапагліфлозин інтенсивно метаболізується, в основному виробляючи дапагліфлозин-3-О-глюкуронід. Цей або інші метаболіти не сприяють зниженню рівня цукру в крові. У суб'єктів з легкою або середньою печінковою недостатністю (класи А та В за Чайлдом-П'ю) середні значення Cmax та AUC були на 12% та 36% відповідно вищими, ніж у відповідних здорових контрольних груп. Ці відмінності не вважаються клінічно значущими.
У суб'єктів із важкою печінковою недостатністю середні значення Cmax та AUC дапагліфлозину були на 40% та 67% вищими, ніж у відповідних здорових контрольних груп. Відповідно, не потрібно коригування дози у пацієнтів із легким або середнім ступенем печінкової недостатності. Початкова доза 5 мг рекомендується пацієнтам із тяжкими порушеннями функції печінки. Якщо ця доза добре переноситься, її можна збільшити до 10 мг.
Емпагліфлозин: У клінічних дослідженнях спостерігались випадки ураження печінки. Емпагліфлозин виводиться переважно через нирки. У плазмі людини не виявлено основних метаболітів. У пацієнтів з легкою, середньою та важкою печінковою недостатністю згідно з класифікацією Чайлда-П'ю AUC емпагліфлозину збільшився приблизно на 23, 47 та 75%, а Cmax приблизно на 4, 23 та 48% порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки. Тому коригування дози не потрібно у пацієнтів з легкою та середньою дисфункцією печінки.
Крім того, оскільки терапевтичний досвід у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю обмежений, застосування емпагліфлозину в цій групі пацієнтів не рекомендується.
Ертугліфлозин, який спочатку доступний лише у поєднанні з ситагліптином під торговою назвою Steglujan ®, виводиться переважно через метаболізм, переважно за допомогою UGT1A9- та UGT2B7-опосередкованої O-глюкуронізації. Отримані 2 глюкуроніди є фармакологічно неактивними при клінічно значущих концентраціях.
Помірне порушення функції печінки (за класифікацією Чайлда-П’ю) не призвело до збільшення експозиції ертугліфлозину. Немає клінічного досвіду у пацієнтів з важкими порушеннями функції печінки (клас С за Чайлдом-П'ю). Тому у пацієнтів з легким або середнім порушенням функції печінки коригування дози Стеглужану ® не є необхідним.
Оскільки застосування Стеглужану ® пацієнтам з важкими порушеннями функції печінки не досліджувалось, цим пацієнтам не рекомендується (11).
- Хоча існує лише обмежена кількість даних про використання протидіабетичних препаратів при печінковій недостатності, метформін, піоглітазон, ліраглутид та ситагліптин мають позитивні та захисні властивості при захворюваннях печінки і можуть застосовуватися в класах А і В по Чайлд-П'ю.
- У разі серйозної дисфункції печінки (дитина С), відповідно до сучасних знань, можна лише давати інсулін та дапагліфлозин із суворим контролем рівня цукру в крові. ▄
Лікар. вип. нац. Пітер М. Швайкерт-Венер
Аптека при районній лікарні, м. Мечернич
Заява про конфлікт інтересів: Автор отримав плату за лекції від Санофі-Авентіс та Берлін-Хемі, а також витрати на відрядження від Санофі-Авентіс.