Дефіцит фенілкетонурії або фенілаланінгідроксилази - Galenus Magazine

Фенілкетонурія, менш відома як дефіцит фенілаланінгідроксилази, є найпоширенішою вродженою помилкою в обміні амінокислот. Підвищений рівень фенілаланіну негативно впливає на когнітивні функції, і люди з класичною фенілкетонурією майже завжди страждають від інтелектуальних вад, якщо не дотримуються лікування та обмежувальної дієти [1,2].

Вступ, визначення

Фенілкетонурія - найпоширеніша вроджена помилка в обміні амінокислот. Це проявляється дефіцитом ферменту фенілаланінгідроксилази, що призведе до нездатності організму метаболізувати фенілаланін, необхідну амінокислоту. Це призведе до накопичення фенілаланіну в рідинах організму. Підвищений рівень фенілаланіну негативно впливає на когнітивні функції, і люди з класичною фенілкетонурією майже завжди мають інтелектуальні вади, якщо вони не контролюються дієтою та ліками [1,2,4,6].

Епідеміологія

Частота захворювання оцінюється в Західній Європі в 1/10 000 новонароджених, а в нашій країні свідчить про захворюваність менше 1/10000. Повідомляється про збільшення захворюваності в Туреччині (приблизно 1 випадок на 2600 народжень). Найнижча частота захворювання спостерігається у Фінляндії (1200 мкмоль/л; референтне значення 35-90 мкмоль/л) та елімінація фенілпіровиноградної кислоти (приблизно 1 г/добу) та фенілоцтової кислоти із сечею. Ці кислоти усуваються у формі кетонів, звідси і назва фенілкетонурія. Це накопичення відповідає за неврологічні страждання, без відомого механізму, але обмеження фенілаланіну в дієті покращує ефект, якщо воно починається через кілька тижнів після народження. Існує сильна кореляція між контролем рівня фенілаланіну в крові в дитячому віці та IQ пацієнтів. Фенілаланінгідроксилаза каталізує перетворення L-фенілаланіну в L-тирозин, процес обмежений в окислювальній деградації фенілаланіну. Надлишок фенілаланіну пригнічує гідроксилазу тирозину, що призведе до низького виробництва меланіну, що пояснює знижену пігментацію пацієнтів [1,2,3].

Фенілкетонурія - це захворювання з аутосомно-рецесивною передачею, спричинене мутацією гена FAH (фенілаланінгідроксилази). Ген FAH знаходиться в хромосомі 12q22-q.24. Відомі численні мутації, які визначають фенілкетонурію, співвідношення генотип-фенотип, пояснюючи мінливість клінічної картини у цих пацієнтів.

Клінічна картина

Клінічні прояви фенілкетонурії представляють великий інтерес, оскільки їх можна запобігти ранньою діагностикою та лікуванням.

Клінічна картина складається з тріади:

- нервово-психічні страждання;
- соматична відсталість;
- знижена пігментація.

До цього можна додати особливий запах сечі: «миша»; «Сарай» та хронічний плоский дерматит.

Дерматологічні прояви:

світле волосся та шкіра - ця депігментація шкіри та волосся є найпоширенішим проявом захворювання та є наслідком дефіциту меланіну. Однак не всі неліковані пацієнти депігментовані, і найчастіше у тих пацієнтів спостерігається типова пігментація.

Нейро-психічні страждання проявляються розумовою відсталістю, середній IQ 40; іноді аутизм, судомний синдром, гіпертонія або спастичність, відсутність контролю над сфінктером, дратівливість, гіперактивність, перебільшена ROT (остеотендінозні рефлекси), стереотипні рухи, дуже низький рівень мови, ехолалія. Затримка соматичного розвитку посилюється. Клінічно спонукають новонародженого, за винятком зниженої пігментації. Клінічна картина формується з часом, перші ознаки зазвичай проявляються після першого триместру життя [1,2,4,6,7].

Історичний

Переважна більшість пацієнтів з діагнозом фенілкетонурія не виявляє змін при народженні. Якщо пацієнтові при народженні недостатньо діагностують або тест Гатрі виявляється хибнонегативним (дуже рідко), спостерігається дефіцит росту та розвитку. Інші прояви, які можна спостерігати у маленької дитини, відповідно у старшої дитини, включають блювоту, екзему, посилені розлади поведінки. Пацієнти, яким поставили діагноз у неонатальному періоді та піддали обмежувальній дієті, і які продовжували цю дієту до шкільного віку, згодом можуть перейти на звичайний режим харчування. Хоча більшість проявів фенілкетонурії застарілі через обмежувальну дієту, все ще існують певні когнітивні розлади, а також зниження здатності до концентрації. Було відмічено, що пацієнти, які перейшли на звичайну дієту як діти, демонстрували видимі зміни мозку на МРТ із зниженням коефіцієнта інтелекту на 10 балів і навіть більше [1,2,4,5].

Діагностичний

Точний діагноз встановлюється на підставі таких критеріїв:

- фенілаланін плазми понад 20 мг/дл;
- підвищена екскреція з сечею феніл-піровиноградної та орто-гідрокси-фенілоцтової кислоти (це відбувається при значеннях фенілаланіну вище 15 мг/дл);
- нормальний тирозин у плазмі;
- нормальне значення тетрагідробіоптеріна.

Важливо, щоб діагноз був поставлений у новонародженого до появи клінічних ознак, оскільки обмежувальна дієта у фенілаланіні запобігає їх появі та забезпечує нормальний соматичний та нервово-психічний розвиток. З цією метою в більшості країн захворювання проходить скринінг у пологових будинках, після перших 3 днів життя (інтервал, коли дитина отримувала фенілаланін через молочну дієту), позитивний тест Гатрі вимагає повної оцінки стану пацієнта для уточнення діагнозу.

МРТ рекомендується в якості візуалізаційного дослідження, особливо у пацієнтів літнього віку, які відмовились від обмежувальної дієти, що стосується фенілаланіну, і почали виявляти дефіцит як моторної, так і когнітивної функції. Через тривалий вплив підвищеного рівня фенілаланіну спостерігали зміни мозку, особливо в мозочку, мозолистому тілі, гіпокампі та мостах. Диференціальний діагноз повинен виключати іншу етіологію гіперфенілаланіну у новонародженого або, у випадку пізнього діагнозу, усувати інші причини енцефалопатії зі спастичністю, судомним синдромом, розумовою та соматичною відсталістю [1,2,3,4,5, 7].

Лікування

Лікування фенілкетонурії полягає у обмеженні дієти фенілаланіну з додаванням тирозину. Інші незамінні амінокислоти доповнюються медичною їжею, вітамінами та мінералами. Обмежувальна дієта у фенілаланіні може спричинити дефіцит заліза, цинку, селену та інших поживних речовин. Рівень фенілаланіну ретельно контролюється, 1-2 рази на тиждень у новонароджених та приблизно раз на місяць у старших дітей та дорослих. Обмежувальна дієта при застосуванні фенілаланіну не припиняється в підлітковому віці, оскільки ускладнення можуть виникнути в дорослому віці.

Дієтичне лікування вимагає зменшення споживання фенілаланіну до мінімуму, необхідного для забезпечення розвитку організму (60-90 мг/кг для немовляти та 20 мг/кг після віку 1 року). Враховуючи те, що існує серйозна варіабельність тяжкості фенілкетонурії, дієту слід приймати індивідуально, щоб фенілаланін у плазмі підтримувався на рівні 2-10 мг/дл (переважно нижче 6 мг/дл).

Час ініціації повинен бути якомога раніше (між 10-м та 14-м днем) або, принаймні, у першому місяці життя, або пізніше у першому триместрі, і тривалість необмежена. У дітей раннього віку дієта грунтується на спеціальних комерційних препаратах (Лофенолак, Апонті ФКУ, Мінафен), до яких при зниженні рівня фенілаланіну в плазмі нижче 10 мг/дл додається невелика кількість молока, але достатня для забезпечення необхідного щоденного споживання.

Дитина використовує дієту без фенілаланіну або з низьким вмістом фенілаланіну (яблука, лимони, морква, помідори, крохмаль, рис, цукор, рослинна олія, невелика кількість молока), яка пов’язана із сумішами амінокислот та інших компонентів, таких як жирні кислоти, мінерали, вітаміни (фармацевтичні препарати), що вводяться 3x/день. Слід уникати прийому аспартаму. Фенілаланін є основним компонентом аспартаму. Він міститься у багатьох штучних підсолоджувачах та соках, а також у вітамінних добавках та ліках. Обмежувальна дієта виключає багаті білками продукти, такі як м’ясо, молочні продукти, горіхи та бобові. Зернові культури, включаючи хліб, картоплю, кукурудзу, боби тощо. повинні бути обмежені. З цієї точки зору необхідна вегетаріанська дієта.

Терапевтичні стратегії такі:

- глікомакропептид - природний білок, одержуваний із сироватки, багатий незамінними кислотами, але не містить фенілаланіну, тирозину та триптофану;
- LNAA (велика нейтральна амінокислота) - згідно з гіпотезою, може блокувати приплив фенілаланіну через гематоенцефалічний бар’єр, оскільки транспортна система двох речовин є загальною;
- ферментативне заміщення;
- генна терапія.

Жінки, які страждають на фенілкетонурію, можуть народжувати дітей з розумовою відсталістю та мікроцефалією (фенілпіровиноградна енцефалопатія), якщо вони мають високий рівень фенілаланіну в плазмі. З цієї причини рекомендується ретельно контролювати дієту до і під час вагітності, щоб фенілаланін у плазмі крові був нижчим ніж 10 мг/дл (бажано нижче 6 мг/дл) [1,2,8,9,10].

прогноз

Прогноз для нормального життя з нормальним інтелектом є чудовим, коли пацієнт дотримується дієти з низьким вмістом фенілаланіну з першого місяця життя під суворим контролем. Однак у дітей шкільного віку можуть виникнути проблеми, якщо дієта більше не контролюється суворо і належним чином. Якщо не дотримуватися обмежувальної дієти та лікування, пацієнти, які страждають на фенілкетонурію, можуть мати важкі інтелектуальні вади. Часто описуються психіатричні проблеми, такі як тривога, депресія, розлади особистості, психози. Однак ці проблеми частіше зустрічаються у літньому віці [1,2].

ускладнення

Помічено, що пацієнти, які страждають на фенілкетонурію, навіть під час лікування, можуть мати проблеми з концентрацією уваги та організацією. Також було відзначено, що більша частота розвитку у пацієнтів з фенілкетонурією розвитку нервово-психічних розладів, таких як депресія, тривожність, порівняно із загальною популяцією. Ці умови погіршуються високим рівнем фенілаланіну в крові та, відповідно, тенденцією до поліпшення при низькому рівні фенілаланіну [1,2,6].

висновки

На закінчення слід сказати, що фенілкетонурія - це порушення обміну речовин, яке діагностується в першому триместрі життя, при лікуванні, яке починається швидко та з обмеженою дієтою протягом усього життя, може означати шанс на нормальне життя.