Дегарелікс у терапії раку простати

Девід Пфістер, Девід Тюер та Аксель Хайденрайх, Аахен

На початку 40-х років гормональна терапія була встановлена ​​при метастатичному раку передміхурової залози після того, як Джон Хаггінс зміг показати, що ріст і реплікація значної частини клітин раку простати стимулюється тестостероном [6, 7]. Паліативний ефект можна досягти за допомогою відміни андрогенів при карциномах передміхурової залози, які потім зазвичай діагностували в метастатичному стані. За цю знахідку Хаггінс отримав Нобелівську премію в 1964 році.

Незалежно від типу андрогенної депривації можна досягти середньої виживаності без прогресування захворювання від 12 до 33 місяців та середньої загальної виживаності від 23 до 37 місяців за наявності метастазів у кістках. Залежно від падіння PSA протягом перших 6 місяців при андрогенній депривації можна досягти часу виживання від 8 до 10 років.

Методи андрогенної депривації

Тим часом системна депривація андрогенів перетворилася на стандартну терапію метастатичного раку простати. Для терапії відміни гормонів доступні хірургічна та лікарська кастрація, а також антиандрогенна терапія на рівні клітинних рецепторів. Золотим стандартом, за яким слід вимірювати всі форми андрогенної депривації з урахуванням їх онкологічної ефективності, є субкапсулярна орхіектомія [8]. З психологічних причин пацієнти однозначно віддають перевагу медичній кастрації після того, як було доведено, що це настільки ж ефективно, як і орхіектомія [29]. У двох проспективних рандомізованих клінічних дослідженнях III фази, проведених Kaisary et al. [30] та Vogelzang et al. [31] було продемонстровано майже ідентичну пухлиноспецифічну та загальну виживаність з гозереліном, як і після субкапсулярної орхіектомії (рис. 1), тому переважною є медична кастрація з можливістю інтермітуючої терапії [9]. Сучасні результати досліджень показують, що періодична депривація андрогенів настільки ж ефективна, як і безперервна медична кастрація, але призводить до поліпшення якості життя в порівнянні з цим [10, 11, 13, 14].

Рис. 1. У дослідженнях а) Кайсарі та ін. [30] та b) Vogelzang et al. [31] не виявив суттєвої різниці в загальній виживаності у пацієнтів з метастатичним раком передміхурової залози після субкапсулярної орхіектомії або після введення агоністів GnRH.

Аналоги GnRH

Агоністи GnRH

З Degarelix (Firmagon ®) у лютому 2009 року в Європейському Союзі було затверджено ще один антагоніст GnRH, завдяки чому в кількох дослідженнях фази II та III були досягнуті багатообіцяючі результати [19–22, 24].

Дегарелікс: результати дослідження фази II

У дослідженні визначення дози 129 хворих на рак передміхурової залози, яким було призначено гормональну терапію, були рандомізовані у три групи. Дегарелікс застосовували в 0, 3 і 28 дні, а потім з інтервалом у 28 днів, доза становила від 20 до 80 мг (рука А: 80/80/40 мг; група В: 80/0/20 мг; рука С: 40/40/40 мг). Пацієнти групи А найкраще реагували на терапію: майже у 90% пацієнтів рівень тестостерону впав до рівня кастрації ≤50 нг/дл [19].

Таммела та ін. представив результати багатоцентрового, рандомізованого дослідження ескалації дози в 2005 році, в яке було включено 172 пацієнти. Середня концентрація тестостерону на початку дослідження становила 416 нг/дл, середня концентрація PSA - 38 нг/мл. У 31% випадків це була метастатична карцинома передміхурової залози (М1), у 36% локально поширені пухлини та в 26% локально обмежені пухлини. Дегарелікс вводили підшкірно у дозі від 120 до 320 мг та концентрації від 20 до 60 мг/мл. Результати 169 пацієнтів можуть бути оцінені, за допомогою чого можна продемонструвати ефект, що залежить від дози та концентрації. Дегарелікс у дозуванні 240 мг та концентрації 40 мг/мл призвів до зниження рівня тестостерону до рівня кастрації ≤50 нг/дл у 96% пацієнтів [20].

Ефективність різних доз дегареліксу протягом одного року досліджували у двох подальших дослідженнях фази II [21, 22]:

Після первинного застосування спостерігалося швидке падіння тестостерону. На 3 день 88% пацієнтів, які отримували 200 мг дегареліксу, та 92% пацієнтів, які отримували дозу 240 мг, мали рівень тестостерону в сироватці крові ≤50 нг/дл. Через місяць 86% та 95% пацієнтів досягли рівня кастрації (p = 0,048). Концентрація тестостерону в зоні кастрації змінювалася залежно від початкової дози та підтримуючої дози. Залежно від підтримуючої дози (80, 120 або 160 мг) рівень тестостерону у пацієнтів, які досягли рівня кастрації через місяць, становив ≤ 50 нг/дл у 92%, 96% або 100% випадків до кінця дослідження . Суттєвих відмінностей між групами лікування щодо зменшення концентрації ФСГ та дигідротестостерону в сироватці крові не було. Через 14 днів у всіх групах було досягнуто падіння PSA на 50%. Середній час до зменшення на 90% становив 56 днів. У групі, чия початкова доза дегареліксу становила 200 мг, а підтримуюча доза - 80 мг, вона тривала значно довше на 86 днів. Загалом PSA знизився між 97 та 98% порівняно з базовим значенням на початку дослідження. Прогресування ПСА спостерігалося в 7% випадків.

Більшість побічних ефектів були пов’язані з андрогенною депривацією. Крім того, біль у ділянці місця нанесення описували у 10% випадків. Системної алергічної реакції не було. Загалом було 27 серйозних, більшість з них серцево-судинних, подій, які не були пов’язані з дегареліком. Один із випадків депресії, що вимагає госпіталізації, може бути пов’язаний з дегареліксом [21].

Дегарелікс: результати дослідження фази III

У дослідженні III фази (дослідження CS21) ефективність та безпеку двох режимів дозування дегареліксу порівнювали із стандартною терапією 7,5 мг аналога лейпрореліну GnRH (Lupron Depot ®) [24]. Метою було продемонструвати не поступальність дегареліксу лейпрореліну при пригніченні тестостерону протягом одного року. Первинною кінцевою точкою дослідження було стійке зниження рівня тестостерону до ≤50 нг/дл, що вимірювалося щомісяця з 28 по 36 день. На додаток до тих, які вже згадувались у дослідженнях фази II, вторинними кінцевими точками були концентрація дегареліксу протягом першого та другого минулого місяця, а також якість життя. Після початкової дози 240 мг дегареліксу для обох рук застосовували підтримуючу дозу 80 мг або 160 мг. Контрольна група отримувала 7,5 мг лейпрореліну на місяць. У контрольному плечі спочатку можна було вводити бікалутамід (наприклад, Casodex ®), щоб уникнути явища спалаху. 610 із спочатку 620 учасників рандомізованого дослідження отримували досліджуваний препарат; результати 504 з цих пацієнтів можна було оцінити. 116 пацієнтів припинили дослідження, розподіл дегареліксу та лейпрореліну був майже однаковим (20% проти 16%).

У рандомізованих пацієнтів середня концентрація тестостерону в сироватці крові становила 393 нг/дл (289–510 нг/дл), а значення ПСА - 19 нг/мл (8,7–57,0 нг/мл). У кожному випадку 30% випадків були локалізованою або запущеною карциномою. 20% пацієнтів вже мали метастатичну стадію, в інших випадках віднесення до стадії пухлини було неможливим. Істотних відмінностей у характеристиках пацієнтів між групами лікування не було.

Первинна кінцева точка (рівень тестостерону ≤50 нг/дл з 28 по 364 день) була досягнута в обох групах дегареліксу як в ІТТ (намір лікувати), так і в аналізі за протоколом. У популяції ІТТ 97,2% пацієнтів, які отримували дегарелікс 240/80 мг, 98,3% пацієнтів, які отримували дегарелікс 240/160 мг, і 96,4% пацієнтів, які отримували лейпрорелін, досягли первинної кінцевої точки. Цей результат був підтверджений в аналізі за протоколом: 97,2%, 99,4% та 96,3%. Всього було 15 пацієнтів, які мали значення тестостерону> 50 нг/дл під час терапії. З них 5 пацієнтів (2,4%) отримували дегарелікс 240/80 мг, 3 пацієнти (1,5%) дегарелікс 240/160 мг та 7 пацієнтів (3,5%) - лейпрорелін. Пацієнти з концентрацією тестостерону> 100 нг/дл або з двома послідовними значеннями> 50 нг/дл були визначені як невдалі терапії. Цим критеріям відповідали загалом 12 пацієнтів. У групах дегареліксу кількість невдалих методів лікування становила від 1,0% до 1,9%, у групі лейпрореліну 3,0%.

Рис. 4. Зміна рівня тестостерону протягом 28 днів при прийомі дегареліксу або лейпрореліну [після 24]

Існувала суттєва різниця в курсі PSA між лейпрореліном та дегареліком: тоді як значення PSA під дегареліком становило 64% ​​(дегарелікс 240/80 мг) та 65% (дегарелікс 240/160 мг) і порівняно з початковим значенням через 2 тижні через 4 тижні знизився на 85 або 83%, значення PSA впало лише на 18 або 68% при застосуванні лейпрореліну (р 20 нг/мл під дегареліком продемонструвало значно більшу виживаність без прогресування у порівнянні з лейпрореліном (р 50% над надіром) у групі дегареліксу з підтримуючою дозою 80 мг з 9% нижчою, ніж з підтримуючою дозою 160 мг або лейпрореліном (обидва 14%). Це призвело до збільшення виживання без прогресування захворювання. Однак це не було статистично значущим (р = 0, 1559) [26].

література

1. Ferlay J, Autier P, Boniol M, Heanue M, et al. Оцінки захворюваності на рак і смертності в Європі в 2006 році. Ann Oncol 2007; 18: 581-92.

2. Klotz LH, Goldenberg SL, Jewett MA, Fradet Y, et al. Довготривале спостереження за рандомізованим дослідженням 0 проти 3 місяців неоад’ювантної андрогенної абляції до радикальної простатектомії. J Urol 2003; 170: 791-4.

3. Від G, Abrahamsson PA, Ahlgren G, Hugosson J, et al. Тримісячна неоад'ювантна гормональна терапія перед радикальною простатектомією: 7-річне спостереження за рандомізованим контрольованим дослідженням. BJU Int 2002; 90: 561-6.

4. Soloway MS, Pareek K, Sharifi R, Wajsman Z, et al.; Дослідницька група з неоад’ювантного раку простати Lupron Depot. Неад'ювантна андрогенна абляція перед радикальною простатектомією при раку простати cT2bNxMo: результати за 5 років. J Urol 2002; 167: 112-6.

5. Heidenreich A, Aus G, Bolla M, Joniau S, et al.; Європейська асоціація урології. Вказівки ЄАУ щодо раку простати. Eur Urol 2008; 53: 68-80.

6. Хаггінс С, Ходжес CV. Дослідження раку передміхурової залози. I. Вплив кастрації, введення естрогену та андрогену на сироваткову фосфатазу при метастатичній карциномі простати. J Urol 2002; 167: 948-51, дискусія 952.

7. Хаггінс С, Стівенс Р.Є. молодший, Ходжес CV. Дослідження раку простати. II Вплив кастрації на запущену карциному передміхурової залози. Arch Surg 1941; 43: 209-23.

8. Heidenreich A, Aus G, Abbou CC та ін. Вказівки щодо раку простати. Арнхем, Нідерланди: Європейська асоціація урології, 2008.

9. Melton LJ 3rd, Alothman KI, Achenbach SJ, O’Fallon WM та ін. Занепад двосторонньої орхіектомії при раку простати в окрузі Олмстед, штат Міннесота, 1956-2000. Mayo Clinic Proc 2001; 76: 1199-203.

10. Calais da Silva FE, Bono AV, Whelan P, Brausi M, et al. Переривчаста андрогенна депривація при локально запущеному та метастатичному раку передміхурової залози: результати рандомізованого дослідження фази 3 Південноєвропейської урологічної групи. Eur Urol 2009; 55: 1269-77. Epub 2009 21 лютого.

11. Сато Н, Акакура К, Ісака С, Накацу Н та ін.; Дослідницька група з питань простати Тіба. Періодичне придушення андрогену для місцево запущеного та метастатичного раку простати: попередній звіт про перспективне багатоцентрове дослідження. Урологія 2004; 64: 341-5.

12. Spry NA, Kristjanson L, Hooton B, Hayden L, et al. Несприятливі наслідки для якості життя, що виникають внаслідок лікування, можуть відновитись при періодичному придушенні андрогену у чоловіків із раком передміхурової залози. Eur J Cancer 2006; 42: 1083-92.

13. Calais da Silva FE, Calais da Silva FM, Goncalves F, Santos A, et al. Оцінка побічних ефектів якості життя та тривалості терапії у дослідженні ІІІ фази періодичної монотерапії порівняно з постійною комбінованою андрогенною депривацією. Матеріали щорічних зборів ASCO. J Clin Oncol 2008; 26 (Suppl 15): реферат 5064.

14. Agarwal DK, Costello AJ, Peters J, Sikaris K, et al. Диференціальна реакція специфічного антигену простати на сплеск тестостерону після аналогу лютеїнізуючого гормону-рилізинг-гормону при раку передміхурової залози та доброякісної гіпертрофії передміхурової залози. BJU Int 2000; 85: 690-5.

15. Шаллі А.В. Аналоги лютеїнізуючого гормону-вивільняючого гормону: їх вплив на контроль туморогенезу. Пептиди 1999; 20: 1247-62.

16. Limonta P, Montagnani MM, Moretti RM. Аналоги ЛГРГ як протиракові засоби: місця дії гіпофіза та позагіпофіза. Наркотики, що досліджують опін, 2001; 10: 709-20.

17. Oefelein MG, Cornum R. Нездатність досягти рівня кастратів тестостерону під час терапії агоністом лютеїнізуючого гормону, що вивільняє гормон: випадок для моніторингу тестостерону в сироватці крові та алгоритм рішення щодо лікування. J Urol 2000; 164: 726-9.

18. Управління з контролю за продуктами та ліками США. Plenaxis (абарелікс для ін’єкційної суспензії) 25 листопада 2003 р. Доступ 14 лютого 2009 р., Доступно з http://www.fda.gov/cder/infopage/plenaxis/default/htm

19. Weston PMT, Hammonds J, Vaughton Oleson TK, Jensen JK та ін. Дегарелікс; новий антагоніст GnRH, протестований у багатоцентровому рандомізованому дослідженні з визначенням дози у хворих на рак передміхурової залози. BJU Int 2004; 94 (додаток 2): 57.

20. Tammela T, Iversen P, Johansson J, Persson B, et al.; Навчальна група Degarelix. Дегарелікс; багатоцентрове, рандомізоване дослідження з підвищенням дози фази II, що тестує новий блокатор рецепторів GnRH у хворих на рак передміхурової залози. Eur Urol Suppl 2005; 4: 228.

21. Поппель ван Н, Томбал Б, Розетта Дж, Перссон Б та ін. Degarelix: новий блокатор рецепторів гонадотропін-рилізинг-гормону (GnRH) - Результати однорічного, багатоцентрового, рандомізованого, дослідження фази 2 дозування при лікуванні раку передміхурової залози. Eur Urol 2008; 54: 805-15.

22. Gittelman M, Pommerville PJ, Persson BE, Jensen J, et al.; Навчальна група Degarelix. 1-річне відкрите дослідження, рандомізоване дослідження фази II з пошуку дегареліксу для лікування раку простати в Північній Америці. J Urol 2008; 180: 1986-92.

23. Управління з контролю за продуктами та ліками США. Дегарелікс. 29 грудня 2008 р. Доступно за адресою: http // www.fda.gov/cder/Offices/OODP/whatsnew/Degarelix.htm. Доступ 14 лютого 2009 р.

24. Klotz L, Boccon-Gibod L, Shore ND, Andreou C, et al. Ефективність та безпека дегареліксу: 12-місячне порівняльне, рандомізоване, відкрите дослідження паралельної групи III фази у пацієнтів з раком передміхурової залози. BJU Int 2008; 102: 1531-8.

25. Morote J, Orsola A, Planas J, Trilla E, et al. Перевизначення клінічно значущих рівнів кастрації у пацієнтів з раком передміхурової залози, які отримують постійну андроген-деприваційну терапію. J Urol 2007; 178: 1290-5. Epub 2007 14 серпня.

26. Tombal B, Miller K, Boccon-Gibod L, Schröder F, et al. Дегарелікс проти лікування лейпролідом у пацієнтів із запущеним раком передміхурової залози: збої PSA під час рандомізованого дослідження III фази (CS21) EAU 2009 плакатної сесії.

27. Хайденрейх А. Клінічна ефективність та безпека триптореліну памоату (Паморелін ®) при лікуванні запущеного раку простати у 1432 пацієнтів. Плакатна сесія DGU 2008.

28. McLeod D, Zinner N, Tomera K, Gleason D, et al.; Навчальна група Abarelix. Фаза 3, багатоцентрове, відкрите, рандомізоване дослідження абарелікса проти леупроліду ацетату у чоловіків із раком передміхурової залози. Урологія 2001; 58: 756-61.

29. Soloway MS, Chodak G, Vogelzang NJ, Block NL, et al. Золадекс проти орхіектомії при лікуванні запущеного раку простати: рандомізоване дослідження. Урологія 1991; 37: 46-51.

30. Kaisary AV, Tyrrell CJ, Peeling WB, Griffiths K. Порівняння аналогу LHRH (Zoladex) з орхіектомією у пацієнтів з метастатичною карциномою передміхурової залози. Br J Urol 1991; 67: 502-8.

31. Vogelzang NJ, Chodak GW, Soloway MS, Block NL, et al.; Дослідницька група щодо простати Золадекс. Гозерелін проти орхіектомії при лікуванні запущеного раку простати: остаточні результати рандомізованого дослідження. Урологія 1995; 46: 220-6.

32. Саросді М.Ф., Шеллхаммер П.Ф., Соловей М.С., Фогельзанг Нью-Джерсі та ін. Ендокринні ефекти, ефективність і переносимість 10,8-мг депо-форми гозереліну ацетату, що вводиться кожні 13 тижнів пацієнтам із запущеним раком простати. BJU Int 1999; 83: 801-6.

33. Зміна HW, Zerbib M, Pagano F, Coptcoat MJ. Рандомізоване відкрите порівняльне дослідження ефективності, безпеки та переносимості лейпрореліну ацетату 1М та 3М депо у пацієнтів із запущеним раком передміхурової залози. Eur Urol 1996; 30 (Suppl 1): 7-14.

34. Jocham D. Leuprorelin тримісячне депо при лікуванні запущеного та метастатичного раку передміхурової залози: довгострокові результати спостереження. Urol Int 1998; 60 (Suppl 2): ​​18-24.

---