Діабет після трансплантації недооцінений - Швейцарський медичний огляд
резюме
Діабет після трансплантації або PTDM (для цукрового діабету після трансплантації) - одне з найстрашніших ускладнень імуносупресивної терапії. Незважаючи на введення інгібіторів кальциневрину ? циклоспорин і такролімус ? захворюваність залишається високою, досягаючи 10% до 30%. PTDM збільшує ризик подальшого відторгнення трансплантата та смерті реципієнта та схиляє пацієнтів до всіх ускладнень діабету. Слід уважно спостерігати за пацієнтами, особливо протягом першого року після трансплантації, та агресивно ставитися до них, як тільки виявляється непереносимість глюкози. Для лікування ПТДМ використовувались корекція імунодепресивної терапії, спосіб життя та дієти, пероральні гіпоглікемічні засоби та інсулін. Надія полягає у використанні нових імунодепресивних засобів, що дозволяють дієти без стероїдів та/або низьких доз циклоспорину та такролімусу.
Вступ
З'являється все більше доказів того, що PTDM пов'язаний з певними факторами ризику, і що вони, ймовірно, будуть важливими в будь-якому трансплантованому органі. Деякі фактори, такі як вік пацієнта з трансплантацією 6,9-11 років, постійно описувались як підвищуючий ризик розвитку ПТДМ; дебати залишаються відкритими щодо важливості інших факторів, таких як етнічна приналежність пацієнта-реципієнта, маса тіла 12, тип імуносупресивної терапії 2-4,11,13 та позитивна сімейна історія діабету. Ще зовсім недавно були запропоновані нові фактори, такі як полікістоз нирок 14 та гепатит С. 13,15,16
Прогностичні наслідки PTDM та його оптимальне лікування також суперечливі; більшість досліджень погоджуються на спостереження за зростанням інфекційних ускладнень. 17,18 Менеджмент суттєво не відрізняється від лікування інших хворих на цукровий діабет, які не пересаджуються, за винятком того, що поступова відмова від прийому стероїдів та інгібіторів кальциневрину (циклоспорин, такролімус) може бути корисною. 19.20.21
Захворюваність та фактори ризику
PTDM є серйозним ускладненням, яке було значно недооцінено. До настання циклоспорину імунодепресія складалася з високих доз стероїдів, що спричиняли PTDM майже у 40% пацієнтів. За допомогою сучасних методів лікування частота PTDM зменшилась до
Однією з проблем, з якою ми стикаємось при перегляді досліджень, є те, що останні зосереджувались на післяопераційній потребі в інсуліні та виникненні гострих медичних ситуацій, і не приділяли достатньої уваги наслідкам цього: тривала безсимптомна гіперглікемія та непереносимість глюкози. Використовувані визначення часто виявляються невідповідними, а періоди спостереження занадто короткими. Насправді, більшість випадків ПТДМ трапляються протягом першого року після трансплантації або після епізоду відторгнення. У серії із 40 пацієнтів середній час до початку захворювання становив 8,9 місяців, і 75% випадків розвинулися протягом року. 17 Ретроспективний аналіз 52 пацієнтів з трансплантацією печінки показує, що більшість випадків ПТДМ розвинулися до трьох місяців і що нових випадків не було виявлено через рік. 22 Ще однією ловушкою правильної оцінки захворюваності на ПТРД є те, що деякі дослідження не визначають частку пацієнтів з діабетом до трансплантації, плутаючи останніх у своєму аналізі з тими, хто розвиває ПТДМ.
Існує недостатня узгодженість факторів ризику, виявлених для PTDM в опублікованих дослідженнях; спеціально розроблені в деяких дослідженнях після трансплантації нирок та імунодепресії циклоспорином, вони, до речі, зазначаються іншими факторами як можливий фактор ризику (Таблиця 1).
Часто повідомляється, що похилий вік є значним фактором ризику розвитку ПТРД, особливо у пацієнтів, яким пересаджують нирку. 6,9-11 Незважаючи на те, що середня різниця у віці між пацієнтами із ПТДМ та контрольною групою невелика (лише шість років), відповідним фактором є вік> 40 років.
З'являється все більше доказів того, що у пацієнтів афроамериканського та латиноамериканського походження частіше розвивається ПТДМ, ніж у пацієнтів кавказького походження. Звіт американської дослідницької групи FK 506 з трансплантації нирки показав у 3 рази підвищений ризик розвитку ПТДМ у хворих на афроамериканських та латиноамериканських походженнях; Цікаво відзначити, що такролімус асоціювався із абсолютним ризиком розвитку ПТДМ, що в 5 разів перевищує ризик циклоспорину, і що ефект такролімусу посилювався у пацієнтів, що не належать до Кавказу, і які вже мали підвищений ризик розвитку ПТДМ (таблиця 2). 12
Загальна доза стероїдів, поточна доза стероїдів або болюси Solu-Medrol при лікуванні відторгнення мають 11 і не були визначені як можлива причина PTDM. Тим не менше, більш ретельні дослідження з використанням тесту на толерантність до глюкози чітко показали, що доза стероїдів пов'язана з PTDM та непереносимістю глюкози після трансплантації нирки. 11,23 Це ще більше підсилюється дослідженням, яке показало, що резистентність до інсуліну, пов’язана із застосуванням стероїдів, спостерігається у пацієнтів з PTDM або непереносимістю глюкози після трансплантації нирки. 23
В даний час зростає інтерес до гепатиту С як фактора, що сприяє появі ПТДМ. У пацієнтів, яким проводиться трансплантація печінки, кілька досліджень вже показали зв'язок гепатиту С із підвищеним ризиком розвитку ПТДМ. 16 У контексті трансплантації нирок доступно лише декілька ретроспективних досліджень та одне дослідження з контролем випадків, але вони рішуче підтримують таку асоціацію. 15 Нарешті, ретроспективне дослідження, проведене в Університетській лікарні Женеви у 2002 р., Яке стосувалось визначення факторів ризику розвитку ПТДМ у пацієнтів, яким перенесли ниркову трансплантацію між 1991 і 2001 рр., Показало, що наступні фактори були суттєво пов’язані з ПТДМ після багатовимірний аналіз: вік реципієнта, етнічна приналежність та гепатит С (Таблиця 3).
У походженні цієї асоціації було використано кілька механізмів, включаючи пряму вірусну токсичність на бета-клітини, аутоімунні механізми проти інсуліну або тканини підшлункової залози, а у випадку післятрансплантаційного періоду можливе підвищення токсичності імунодепресивних методів лікування.
Клінічний вплив PTDM
PTDM - це ускладнення імунодепресивної терапії, яке давно визнано фактором, що сприяє збільшенню ризику відторгнення та збільшенню захворюваності та смертності після трансплантації. Також цілком ймовірно, як у випадку з пацієнтами з уже існуючим діабетом 1 або 2 типу, що пацієнти з ПТДМ мають ризик розвитку мікросудинних ускладнень діабету, включаючи нейропатію, нефропатію та ретинопатію. Більше того, хоча діабет був описаний як незалежний фактор ризику серцево-судинних захворювань у всіх досліджуваних популяціях, його присутність у пацієнтів з ПТДМ, безсумнівно, збільшує і без того високий ризик серцево-судинних захворювань, що зустрічаються у цієї популяції. також впливає імунодепресивне лікування.
Більшість досліджень, що вивчали вплив діабету на виживання трансплантата та захворюваність та смертність після трансплантації, не розрізняли пацієнтів із раніше існуючим діабетом та тих, у кого розвинувся ПТДМ. Однак деякі дослідження (переважно контрольний випадок) вивчали захворюваність та смертність у пацієнтів із ПТДМ після трансплантації нирки порівняно з пацієнтами, які не переносили цукровий діабет з того ж центру (Таблиця 4). 9.10.17
Відзначається помітне збільшення поширеності інфекційних епізодів у пацієнтів із ПТДМ. Серед пацієнтів з трансплантацією нирки Sumrani та співавт. повідомили, що поширеність задокументованих інфекцій була у 3 рази більшою серед пацієнтів з ПТРД, ніж у контрольній групі (54% проти 17%, p9
Повідомляється менше про п’ятнадцять випадків діабетичної нефропатії de novo, що трапляється у пацієнтів із ПТДМ. У дослідженні Майлза, 17 змін, що відповідають діабетичній нефропатії, було виявлено лише у двох із десяти пацієнтів із ПТДМ, яким через рік була проведена біопсія нирки через порушення функції нирок. Немає досліджень щодо виникнення de novo ретинопатії у пацієнтів з PTDM.
Виживання трансплантата при трансплантації нирок постійно знижується у пацієнтів з ПТДМ після п’яти років (70 проти 90%), шести років (67% проти 93%) та дванадцяти років (48% проти 70%); однак, ймовірно, через невелику кількість інкримінованих справ, різниця досягла статистичної значущості лише в одному дослідженні. Останній повідомляє про відносний ризик втрати трансплантата 3,72 (р = 0,04) у пацієнтів з ПТДМ. Більшість досліджень з подальшим спостереженням до 9,3 років свідчать про зменшення виживання пацієнтів із PTDM. 9,10,17 До часу циклоспорину інфекції були частою причиною смерті у пацієнтів з ПТДМ; Дослідження Майлза показує, що на інфекції та, зокрема, сепсис, припадало 46% смертей у пацієнтів із ПТДМ порівняно з 12% у контрольній групі (р = 0,04). 17
Вплив імунодепресивної терапії на ПТДМ
Серед факторів ризику розвитку ПТДМ визнано, що основні імунодепресанти, що часто використовуються, стероїди, циклоспорин та такролімус, пов'язані з появою ПТДМ. Було згадано декілька механізмів, проте порівняння діабетогенної сили кожного імунодепресанта згідно з опублікованими даними ускладнюється використанням різних визначень ПТДМ та попереднім включенням хворих на цукровий діабет (табл. 5).
Стероїди
Циклоспорин
Такролімус
Рандомізовані дослідження, спрямовані на оцінку ефективності циклоспорину проти такролімусу як первинного імунодепресанта у пацієнтів з трансплантацією нирок, дали можливість безпосередньо порівняти їх діабетогенний потенціал (табл. 6).
Немає клінічних даних, що підтверджують незалежний діабетогенний потенціал, пов’язаний із застосуванням імунодепресивних засобів, поширених у практиці трансплантації нирок, таких як азатіоприн та мофетил мікофенолат.
Підтримка PTDM
Цілі лікування після трансплантації включають зменшення ризику розвитку ПТРД та у пацієнтів, у яких він вже розвинувся, лікування гострих подій та зменшення ризику довгострокових ускладнень. Ризик розвитку ПТДМ можна зменшити, визначивши фактори ризику для кожного окремого пацієнта, які можуть схильні до розвитку ПТДМ, та відповідно налагодивши імуносупресивну терапію.
На підставі результатів дослідження контролю діабету та ускладнень (DCCT) та Проспективного дослідження діабету (UKPDS) Великобританії щодо важливості інтенсивного контролю рівня цукру в крові для зменшення частоти та уповільнення прогресування ускладнень, довготривалих, пов'язаних з типом Відповідно до діабету 1 та 2 типу, ймовірно, правильно досягати оптимального метаболічного контролю в рівній мірі у пацієнтів із ПТДМ. Тому після встановлення діагнозу ПТРД слід провести гігієнічні та дієтичні заходи та відповідне лікування пероральним протидіабетичним засобом та/або інсулінотерапією. Вибір пероральної протидіабетичної терапії залежить від того, чи є порушення функції нирок або печінки, а у випадках значної недостатності лікування вибором є інсулінотерапія.
Висновок
Похилий вік, високі дози стероїдів та позитивний сімейний анамнез на діабет є добре задокументованими незалежними факторами ризику розвитку ПТДМ. Крім того, тест на толерантність до трансплантації може виявити пацієнтів із підвищеним ризиком розвитку ПТДМ. 27 Це може бути корисно під час прийняття клінічних рішень, особливо щодо коригування імуносупресивної терапії. У міру появи нових імунодепресивних засобів ми можемо пристосувати імунодепресивну терапію до окремого пацієнта та уникати використання діабетогенних препаратів, комбінацій препаратів або невідповідних доз у пацієнтів із ризиком розвитку.