Діарея, спричинена системним лікуванням раку - Swiss Medical Review
резюме
Вступ
Діарея є поширеним побічним ефектом онкологічних методів лікування. Втрати рідини можуть спричинити зневоднення, гостру ниркову недостатність, електролітні порушення, а іноді вимагають госпіталізації. Діарея залежно від ступеня тяжкості та тривалості може погіршити якість життя, бути причиною розладів терапевтичної прихильності та вимагати адаптації доз або навіть перенесення лікування з ризиком зменшення ефекту. Профілактика базується на хорошій інформації про пацієнта, призначенні резервного лікування та швидкому та відповідному початковому лікуванні.
Важливість проблеми
Діарея визначається як зменшення консистенції стільця зі збільшенням обсягу та/або частоти порівняно зі звичайною. Його тяжкість визначається загальними термінологічними критеріями для побічних явищ (CTCAE) (таблиця 1). 1
Ступінь токсичності діареї
З появою імунотерапії як стандартної практики нам представляється важливим пояснити ведення діареї відповідно до типу онкотерапії. Ризик серйозних ускладнень високий, якщо не проводити такої різниці. У цій статті ми обговоримо лише діарею, спричинену лікарськими засобами 2, яка є вторинною після системного онкологічного лікування. Ми обговоримо терапії, найчастіше пов’язані з діареєю, їх механізми, прогностичні та обтяжуючі фактори, а також їх початкове амбулаторне лікування. Хоча імунодепресія та токсичність слизових оболонок цих методів лікування збільшують ризик інфекційної діареї, ми не будемо висвітлювати цю тему. Лікарняна допомога викладена в Фігура 1. 3.4
Лікування діареї, викликаної звичайною хіміотерапією та цілеспрямованою протипухлинною терапією
Діарея через звичайну хіміотерапію
Багато терапії можуть викликати діарею, тяжкість та частота якої залежить від дозування, способу введення та/або їх поєднання. Тому ці параметри слід враховувати кожного разу.
Захворюваність може становити 50-80%, з них 30% - 3-4 ступеня, з фторпіримідинами (5-фторурацил (5-FU), капецитабіном) і понад 80%, з яких 30% важкі, з іринотеканом . У дослідженнях, що поєднують ці два продукти, повідомлялося про смертність (2,2% та 4,8%). 3 Діарея також часто зустрічається під час лікування доцетакселом або паклітакселом (3-4 ступеня у 5-8%). 4.5
Механізм
Хіміотерапія індукує ураження тонкої кишки (апоптоз, атрофія ворсинок, гіпоплазія крипти) завдяки їх цитотоксичному та антипроліферативному ефекту. Це спричиняє дисфункцію клітин крипти та келихоподібних клітин із втратою ворсинок та ферментативними порушеннями. Це призводить до дисбалансу між всмоктуванням та секрецією. 4,5 Непереносимість лактози через зменшення лактази, що спричиняє осмотичну діарею внаслідок мальабсорбції вуглеводів, з болем та метеоризмом, виявляється у 10% пацієнтів, які отримують 5-ФУ. 4 Також описані запальні явища, які є предметом різних досліджень. 6 При іринотекані виявляється пошкодження слизової оболонки товстої кишки з гіпоплазією крипт та посиленим виділенням слизу. 4 Активність антацетилхолінестерази іринотекану відповідає за ранню діарею протягом перших 24 годин. Їх можна запобігти атропіном.
Прогнозуючі та обтяжуючі фактори
Токсичність 5-FU більша у жінок та зростає під час болюсного введення та у поєднанні з лейковорином. 4.5
Дефіцит дигідропіримідиндегідрогенази (DPD), ферменту, відповідального за інактивацію 5FU, призводить до збільшення токсичності 5FU, яка значно більша у чоловіків, ніж у жінок. 7 Бривудин (Brivex) незворотно пригнічує DPD і може призвести до смерті пацієнта. Тому це заборонено під час лікування фторпіримідинами.
Активний метаболіт іринотекану, SN-38, глюкуронідується в печінці до неактивного SN-38G і згодом виводиться з жовчю. На рівні кишечника він може гідролізуватися в активний SN-38 за допомогою бета-глюкуронідази з травної флори, що спричиняє пряме пошкодження слизової. Порушення функції печінки, синдроми Кріглера-Найджара 1 та синдроми Жильбера (дефіцит UDP-глюкуронілтрансферази) підвищують токсичність іринотекану. 4.5
Лікування
Неускладнену діарею 1-2 ступеня можна лікувати амбулаторно за допомогою лопераміду та дієти. Діарея 3-4 ступенів або 1-2 ступенів з ознаками серйозності (біль у животі, гарячковий стан, нудота, блювота, кровотечі, зниження загального стану, нейтропенія) вимагають більш агресивного ведення, часто в лікарні, детально в таблиця 2 та Фігура 1. 3.4.5
Протидіарейні препарати, що застосовуються амбулаторно 4.5
Профілактичне застосування антибіотиків, будесоніду, октреотиду LAR, 8 пробіотиків 9 або активованого вугілля не показало явної користі. 4.5
Діарея при цілеспрямованій терапії
У клініці в основному використовують два типи цілеспрямованої терапії: моноклональні антитіла (суфікс –ab) та малі молекули (суфікс –ib). Антитіла націлені на поверхневі антигени або трансмембранні рецептори. Малі молекули діють на внутрішньоклітинні сигнальні шляхи, наприклад, інгібуючі молекули тирозинкінази (TKI), які інгібують передачу сигналу на рецепторах фактора росту та білках цитоплазми. Часто орієнтованими мішенями є шлях EGFR (ерлотиніб, гефітиніб, цетуксимаб і панітумумаб) та Her2/EGFR (лапатиніб, афатиніб, трастузумаб, пертузумаб і T-DM1), рецептор епідермального шляху росту та шлях рецептора судинного ендотеліального росту VEGFR, сонячний паніцоніб., аксітиніб, регорафеніб, бевацизумаб, афліберцепт, рамуцирумаб). Слід зазначити, що TKI часто інгібують інші мішені на внутрішньоклітинних сигнальних шляхах (KIT, PDGFR, MEK, ALK тощо). Цей список не є вичерпним, оскільки нові речовини регулярно реєструються.
Під час лікування TKI діарея є дозозалежним побічним ефектом, який вражає майже 50% пацієнтів, які отримували TKI проти VEGFR, та до 95% пацієнтів (5-25% 3-4 ступенів) проти EGFR. Інші ІТК також можуть викликати діарею (наприклад, іматиніб анти-КІТ 50%). Діарея з’являється рано і часто зберігається тривалий час. Діарея частіше спостерігається у поєднанні з хіміотерапією (наприклад, лапатиніб з капецитабіном (65%) або паклітакселом (48%)). Антитіла також можуть викликати діарею, яка набагато рідше, ніж при ІСН, націлених на той самий шлях. 4,5,10–12
Механізм
Антипроліферативний ефект TKI пояснював би їх токсичність на здорову слизову оболонку шлунково-кишкового тракту, особливо, оскільки їх застосовують перорально. 10–12 Однак наразі кращим механізмом анти-EGFR TKI є інгібування цих рецепторів товстої кишки. Це призводить до дерегуляції активних трансмембранних транспортерів хлору з секреторною діареєю від надлишку хлору в просвіті кишечника. 13 Механізм діареї, вторинний до інгібування VEGFR, залишається незрозумілим. 5
Лікування
Лікування таке ж, як і при діареї, викликаній хіміотерапією (таблиця 2, рисунок 1). 4,5,11,12 Пероральне лікування, що інгібує секрецію хлору в коліках, приймається при діареї при антиретровірусному лікуванні в США (крофелемер, витягнутий з латексу дерева Кротона Лехлері), але ще не випробувано наші знання, для діареї за TKI. 13
Діарея на імунотерапії
Принцип імунотерапії базується на антитілах, спрямованих проти молекул, які називаються "імунними контрольними пунктами". Найчастіше описувані мішені - CTLA-4 (цитостатичний асоційований з Т-лімфоцитами антиген 4), PD-1 (запрограмована смерть 1) та PD-L1 - його ліганд. CTLA-4 присутній на поверхні Т-лімфоцитів і діє як гальмо імунної відповіді. PD-1 також знаходиться на поверхні лімфоцита Т. Завдяки зв’язуванню зі своїм лігандом (PD-L1) на клітині пухлини PD1 блокує розпізнавання пухлинної клітини імунною системою. Ці методи лікування спрямовані на відновлення імунологічної активності щодо клітин пухлини.
Іпілімумаб, антитіло проти CTLA-4, є першим зареєстрованим та прийнятим методом імунотерапії першої лінії метастатичної меланоми. Це пов’язано з діареєю майже у 30% пацієнтів, включаючи третину 3-4 ступенів. Вони з’являються в середньому через 6-7 тижнів після першого прийому, але можуть відбуватися рано чи пізно, а то й через кілька тижнів після припинення лікування. Діарея рідше зустрічається з такими інгібіторами PD-1, як пембролізумаб (прийнятий при метастатичній меланомі) та нівлелумаб (метастатична меланома, метастатичний недрібноклітинний рак легені). Їх поєднання підвищує ефективність, а також токсичність. 14.15
Механізм
Побічні ефекти імунотерапії пов'язані з активацією імунної системи не проти пухлини, а проти компонентів самості. Цей аутоімунітет з незрозумілих причин часто спрямований проти травної системи (кишечника, печінки, підшлункової залози). Однак може постраждати будь-який інший орган, включаючи шкіру, залози внутрішньої секреції (щитовидна залоза, наднирники, гіпофіз) та легені. 14.15
Дуже важливо визнати цей тип побічних ефектів, який у літературі називають "побічною реакцією, пов'язаною з імунітетом", оскільки він вимагає специфічного лікування. Оскільки ці терапії показали дуже перспективні результати для інших типів раку, їх використання збільшиться.
Прогнозуючі та обтяжуючі фактори
Інші етіології, які можуть погіршити діарею, слід систематично досліджувати. Ці методи лікування протипоказані пацієнтам з аутоімунними захворюваннями через високий ризик реактивації останнього.
Лікування
Лікуючись на ранніх термінах, більшість побічних ефектів швидко зворотні. Тому важливо, щоб будь-який пацієнт з діареєю, який проходить імунотерапію, негайно повідомив свого лікаря. Діарея 1-2 ступеня лікується симптоматично лоперамідом. У випадку діареї 3-4 ступеня, діареї 2 ступеня, яка є стійкою та/або пов'язаною з важкими симптомами, переважно госпіталізувати пацієнта. Діагноз підтверджується КТ черевної порожнини та ендоскопією травлення з біопсією для виявлення імунологічних порушень та виключення іншого інфекційного походження (наприклад, цитомегаловірусний коліт). Лікування засноване на кортикостероїдах високих доз. Розроблено рекомендації щодо управління цим побічним ефектом та запобігання прогресуванню до токсичного імунного коліту з ризиком летального результату (малюнок 2). 14.15
Алгоритм управління діареєю під час імунотерапії