Диференціальна діагностика та раннє виявлення спадкових синдромів поліпозу шлунково-кишкового тракту

Арец, Стефан

Виникнення окремих поліпів товстої кишки є загальним і віковим явищем (e1 - e3). Мінімальна кількість поліпів, необхідна для діагностики поліпозу, чітко не визначена і залежить від частоти типу поліпів у загальній популяції, розташування поліпів та віку.

Синдроми шлунково-кишкового поліпозу включають численні сутності, деякі з яких клінічно та генетично добре охарактеризовані, але деякі з них все ще перебувають на початку причинного пояснення та фенотипового розмежування (Таблиця 1 gif ppt, eТаблиця gif ppt) (1–5, e4). Відомі моногенні форми є передраковими, що відповідає приблизно за один відсоток усіх колоректальних карцином (CRC); Після спадкової колоректальної карциноми без поліпозу (HNPCC, синдром Лінча) вони є найпоширенішою причиною спадкового раку товстої кишки.

Виявлення та правильна диференціальна діагностика мають вирішальне значення, оскільки, з одного боку, існує великий ризик розвитку шлунково-кишкової та позакишково-кишкової карциноми та великий ризик рецидивів у родичів родичів першого ступеня, а з іншого боку, ендоскопічний скринінг є ефективним інструментом для профілактики раку. Синдроми поліпозу зустрічаються у кожній віковій групі та інколи виявляють виражену клінічну мінливість навіть у межах родини.

Початкові симптоми зазвичай включають порушення стільця (кров, слиз, діарея, запор) та неспецифічні скарги на живіт. Спеціалізовані міждисциплінарні центри повинні брати участь у діагностиці та координації раннього виявлення (Графа 1 gif ppt).

Інститут генетики людини при Університеті Бонна займається молекулярно-генетичною діагностикою та дослідженнями спадкових синдромів шлунково-кишкового тракту і має доступ до одного з найбільших колективів пацієнтів у всьому світі. За допомогою вибіркових досліджень літератури в PubMed та нашої власної роботи тут узагальнено найновіші результати досліджень та їх клінічну значимість.

Клінічна диференціальна діагностика
Більшість поліпозних синдромів можна достовірно диференціювати між собою за кількістю та розподілом поліпів у шлунково-кишковому тракті та, зокрема, за типом поліпа (Графічний 1 gif ppt, Ілюстрація jpg ppt) (5, e5). Тому початковий діагноз завжди включає ендоскопічне зображення та гістологічні дані, доповнені позакишковими проявами (eФігура jpg ppt, Графа 2 gif ppt) та сімейна історія. Через наявність декількох типів поліпів важливо дослідити достатню кількість поліпів, щоб отримати чітке уявлення про домінуючий тип поліпів. Чинну гістологічну класифікацію шлунково-кишкових поліпів слід враховувати при класифікації (e6). Клінічні діагностичні критерії розроблені для більшості спадкових поліпозів (Графа 3 gif ppt), до якої можна отримати доступ, наприклад, на GeneReviews (www.geneclinics.org).

Вимоги та значення молекулярно-генетичної діагностики
Виявлення причинно-наслідкових генетичних змін (мутацій) у лейкоцитарній ДНК має вирішальне значення для диференціально-діагностичної диференціації, наприклад, в рамках синдромів аденоматозного поліпозу, оцінки ризику рецидиву - аутосомно-домінантного та аутосомно-рецесивного успадкування - та прогностичного тестування прогнозуючого симптому. За допомогою прогностичної генетичної діагностики профілактичні заходи можуть бути обмежені фактичними носіями сім'ї.

На відміну від цього, актуальність молекулярно-генетичних знахідок для терапевтичних рішень обмежена, оскільки виявлення мутації рідко дозволяє індивідуально оцінити перебіг захворювання. Навіть якщо відсутні дані про мутацію, пацієнт із поліпозом повинен бути адекватно пролікований; тому також слід розпочати необхідні заходи до завершення пошуку мутації.

Клініко-гістологічний підозрюваний діагноз є передумовою раціонального і цілеспрямованого пошуку мутацій, який завжди проводиться спочатку у хворої людини, так званого індексного пацієнта. Невдалий пошук мутації не ставить під сумнів клінічно однозначний діагноз (6), лише виявлення мутації дає можливість прогностичного тестування клінічно здорових людей, що перебувають у групі ризику в сім'ї (Графік 2 gif ppt).

Чим типовіша клінічна та гістологічна картина поліпозу, тим більша ймовірність ідентифікації мутації. Якщо діагностичні критерії не виконуються, рівень виявлення мутації значно падає (7, 8). Завдяки впровадженню методу MLPA (MPLA, «мультиплексна аліфікація зонду, що залежить від лігування») тепер можна виявити більші геномні делеції, які впливають на весь ген або окремі екзони. Це збільшило рівень виявлення мутацій на 10-30 відсотків (Таблиця 1).

Сімейний аденоматозний поліпоз
Сімейний аденоматозний поліпоз (FAP) - найпоширеніший колоректальний поліпоз. Маючи понад 100 колоректальних аденом і ранній прояв у підлітковому віці, діагностика класичної форми, як правило, не представляє труднощів. Якщо його не лікувати, ризик CRC становить майже 100 відсотків (9, 10, e7) (Вставка 3). Гетерозиготну зародкову мутацію гена супресора пухлини APC можна виявити приблизно у 80 відсотків сімей. FAP успадковується як аутосомно-домінантна ознака, тому діти постраждалої людини мають 50-відсотковий ризик розвитку захворювання. У деяких пацієнтів це нова мутація.

У 10-15 відсотків нових мутацій є соматична мозаїка APC (11, e8). Випадки мозаїки є клінічно значущими, оскільки носії серед дітей можуть бути більш серйозно постраждалими, ніж батьки, і в очевидно новому випадку клінічно непомітний батько може бути носієм мутації у формі мозаїки, а потім, можливо, розвивати (непомічені) аденоми.

Легкі курси зазвичай називають аттенуйованим FAP (AFAP) (графа 3), але якщо його не лікувати, ризик CRC і тут дуже високий. Це клінічно невизначена та генетично неоднорідна група пацієнтів. Мутація APC виявляється лише у приблизно 20-30 відсотків пацієнтів з індексом. Діагностичними критеріями є менша кількість поліпів (