Дослідження мікробіомів можуть запобігти алергії кишкової флори

Непритомний, Каспар; Федосєєва, Марія

Кишкові симбіотичні бактерії впливають на баланс імунної системи: вони також побічно блокують ті імунні клітини, які відповідають за спровокування алергії.

З середини минулого століття поширеність алергії неухильно зростає в західних країнах. Сьогодні близько 30-40 відсотків німців страждають принаймні від однієї алергії. Таке стрімке збільшення за такий короткий проміжок часу не може бути віднесено лише до генетичних причин. Тому вчені намагаються визначити причиною зміни в навколишньому середовищі (урбанізація) та спосіб життя (робота, відпочинок, харчування). Крім того, рівень гігієни значно підвищився, зменшивши таким чином вплив патогенних агентів.

Ще в 1989 році Страчан зауважив, що заможні сім'ї, у яких є лише діти, частіше хворіють на сінну лихоманку. Він підозрював менший ризик зараження та покращив гігієну як причину і постулював "гігієнічну гіпотезу" (1). Цікаво, що більшість змін умов навколишнього середовища також прямо чи опосередковано впливають на мікробіом людини.

Дослідження на мишах показали, що мікробіом раніше недооцінював вплив на розвиток імунної системи. Зокрема, кишкова флора, що містить до тисячі різних видів (2), відіграє вирішальну роль, оскільки висока щільність популяції та велика поверхня слизової оболонки сприяють взаємодії з імунною системою. Зазвичай у цьому процесі встановлюється якась динамічна толерантність. Однак наука лише починає розуміти, як формується ця толерантність і як вона може вплинути на розвиток або профілактику алергії.

Колонізація кишечника починається з народження, а вагінальні та кишкові бактерії служать прищепкою матері (3). Кілька досліджень показують, що у дітей, народжених шляхом кесаревого розтину, підвищений ризик розвитку алергії (4, 5, 6). Перша колонізація новонародженого після кесаревого розтину в основному зумовлена шкірними бактеріями матері (3), що може негативно вплинути на різноманітність кишкової флори (7).

Фактичний вплив кишкової флори дуже важко оцінити. Однак у дослідженнях збільшення мікробного різноманіття в кишковій флорі (миша модель) та у навколишньому середовищі (діти сільського господарства) корелювало з меншим ризиком алергічних захворювань (8, 9). Подальші дослідження показують, що характерні зміни можуть бути виявлені в кишкової флорі дітей-атопіків лише через кілька місяців після пологів (10, 11).

Перші кілька місяців після народження здаються критичним часовим періодом для встановлення кишкової флори та профілактики алергічних захворювань (5, 12, 13). Імуноглобулін А, що міститься в грудному молоці, також тут відіграє важливу роль, оскільки захищає від інфекцій, з одного боку, і сприяє складу кишкової флори на основі материнської моделі, з іншого (14, 15).

Протягом цього часу лікування антибіотиками може розбалансувати склад бактерій і мати стійкий ефект. Згідно з дослідженнями когорт народження, діти, які отримують антибіотики, мають вищий ризик розвитку алергії (12, 13).

Цей ефект можна спостерігати і на моделі миші: лікування окремими антибіотиками змінює склад кишкової флори та посилює патологію при алергічних респіраторних захворюваннях та харчовій алергії (16, 17). Як правило, миші, яких утримують повністю стерильними, виявляють набагато сильніші алергічні реакції з вищими рівнями IgE та збільшеною кількістю базофільних гранулоцитів (8, 18, 19, 20).

До якої міри результати моделей мишей можуть бути передані безпосередньо людям, досі незрозуміло, тим більше, що бактеріальна флора сильно варіюється від людини до людини, і "ідеальної" чи "здорової" кишкової флори точно не існує.

Як виникає толерантність?

Довгий час парадигма полягала в тому, що бактерії індукують імунну відповідь 1 типу і, таким чином, протидіють проалергічній імунній відповіді 2 типу. Однак останні дослідження показують, що регуляторні Т-клітини (Tregs) Foxp3 + також можуть відігравати особливу роль у пригніченні імунних реакцій типу 2. Найвища частота Foxp3 + Tregs виявляється у власній пластині кишечника, що підкреслює важливу роль Tregs у підтримці толерантності до нашої кишкової флори (21, 22).

Foxp3 + Треги виникають під час розвитку Т-клітин у тимусі, але також можуть лише диференціюватися від наївних Т-хелперів у периферичних тканинах. Ці периферично індуковані треги в кишечнику можуть розпізнавати компоненти кишкової флори (23) і, мабуть, також відповідають за толерантність до нешкідливих чужорідних антигенів/потенційних алергенів.

У мишей з дефектом диференціації периферично індукованих Tregs все більше підвищувався рівень IgE та збільшувалася кількість хелперних клітин типу 2 Т та відповідна патологія у слизових з віком (24).

Цікаво, що велика частина цих периферично індукованих Tregs також експресує фактично прозапальний фактор транскрипції, пов'язаний з RAR-рецептором сироти-рецептора гамма t (RORγt) (25–27). Вираження RORγt у Tregs видається важливим для їх функції, оскільки відсутність експресії RORγt у Tregs призвело до посилення патології на різних моделях мишачого коліту (26, 27).

За відсутності RORγt + Tregs імунна відповідь типу 2 більше також не регулюється ефективно, що призвело або до посилення патології в моделі виразкового коліту миші, або до більш ефективної імунної відповіді після зараження паразитом глиста (25). Ці висновки потенційно також важливі для регуляції алергічних імунних відповідей і підкреслюють можливий причинно-наслідковий зв'язок між кишковою флорою, периферично індукованими Трегами та встановленням імунологічної толерантності.

Як викликаються Tregs?

Цьому є початкові пояснення, але їх ще не вдається здійснити безпосередньо терапевтично. Зараз відомо, що бродіння складних вуглеводів призводить до вироблення коротколанцюгових жирних кислот (SCFA), які позитивно впливають на індукцію Tregs (28, 29).

Дослідження, проведене на людях, показало, що діти з атопічними захворюваннями мають нижчий рівень SCFA порівняно зі здоровими дітьми (10).

У дослідженнях на тваринах добавки SCFA мали захисні властивості на моделях алергічної астми (28, 30). На додаток до прямої індукції трегів (31), захисні властивості паразитарних інфекцій можуть також базуватися, принаймні частково, на модуляції кишкової флори паразитами в бік більш високого виробництва SCFA (32).

На додаток до цього більш загального принципу, мабуть, також є деякі спеціалісти з індукції Tregs або протизапальних Т-клітин: колонізація кишечника консорціумом клостридій призводить до більш високої частоти кишкових Tregs (22) і, зокрема, RORγt + Tregs в моделі миші (25). Окремі бактеріальні компоненти, такі як полісахарид A з Bacteroides fragilis, також можуть сприяти утворенню Tregs (33, 34).

Треги, у свою чергу, допомагають сприяти розмноженню бактерій і таким чином підтримують баланс кишкової флори (35). Треги сприяють утворенню, диверсифікації та виділенню IgA, який транспортується в просвіт кишечника, зв’язується з бактеріями там і тим самим впливає на склад мікробіому (35). Згідно з нинішнім рівнем знань, цей механізм є єдиною можливістю імунної системи впливати на склад кишкової флори антиген-специфічним чином і, таким чином, може сприяти стабілізації імунологічної толерантності.

В цілому, стає все більше доказів того, що кишкова флора відіграє важливу роль у встановленні імунологічної толерантності і, таким чином, профілактиці алергії.
Наразі складність мікробіома не була належним чином визначена і може значно відрізнятися у здорових людей.
Отже, аналіз місцевих імунологічних показників, на які безпосередньо впливають кишкові бактерії, в майбутньому може бути використаний як міра для "неушкодженого" мікробіома. ▄

Лікар. вип. нац. Каспар втратив свідомість

Центр алергії та довкілля (ЗАУМ),
Технічний університет Мюнхена та Центр Гельмгольца Мюнхен

Конфлікт інтересів: Обидва автори заявляють, що конфліктів інтересів не існує.