Ендокринні та метаболічні ефекти антигіпертензивних препаратів плейотропні ефекти та наслідки в
резюме
Антигіпертензивні препарати знижують ризик інсульту на 35-40%, а ризик серцево-судинних (СС) захворювань на 20-25%. Крім гіпотензивного способу дії, вони відрізняються своєю ендокринною та метаболічною активністю. У цій статті розглядається їх вплив на електроліти та на гормони, що змінюють їх рівень, такі як альдостерон, ангіотензин II та натрійуретичний пептид мозку. Вони діють по-різному на різні фактори ризику серцево-судинної системи, такі як рівень холестерину, чутливий СРБ (С-реактивний білок), а також рівень сечової кислоти та резистентність до інсуліну. Хоча останній підвищується під дією бета-блокаторів та діуретиків, він зменшується під час лікування певними інгібіторами АПФ та сартанами, можливо, частково через секрецію адипонектину. Обговорюються ендокринні побічні ефекти антигіпертензивних препаратів, включаючи ризики набору ваги, діабету, подагри, остеопорозу, імпотенції. Ці побічні ефекти можуть зменшити прихильність до лікування, тому ми рекомендуємо комбінацію низьких доз антигіпертензивних препаратів, якщо це можливо.
Вступ
Гіпертонія, що визначається плечовим артеріальним тиском (HAT) L 140/90 мм рт.ст., вражає від 25 до 30% дорослого населення, а систолічна гіпертензія, поширеність якої зростає зі старінням, стосується 60% людей старше 65 років. 1 Насправді, серцево-судинні (СС) ризики, пов'язані з гіпертонією, зростають, як тільки рівень ТАГ перевищує 115/75 мм рт.ст. Антигіпертензивне лікування знижує ризик інсульту на 35-40%, ризик серцевої недостатності на 50%, ризику інфаркту на 20-25% 2,3 і уповільнює прогресування до ниркової недостатності. Крім того, певні антигіпертензивні препарати справляють сприятливі метаболічні дії, зокрема на ризик розвитку діабету. Метою цього огляду літератури є деталізація деяких метаболічних та ендокринних ефектів гіпотензивних препаратів, які можуть модифікувати фактори серцево-судинного ризику. Обговорюються їх наслідки, особливо при метаболічному синдромі, який асоціює гіпертонію, ожиріння, резистентність до інсуліну та дисліпідемію4.
Вплив антигіпертензивних препаратів на систему ренін-ангіотензин-альдостерон (RAA)
Необхідно підкреслити шкідливу роль альдостерону на міокард (фіброз), рівень якого піднімається до двадцяти разів вище норми у разі серцевої недостатності. Це пояснює корисний ефект спіронолактону при лікуванні серцевої недостатності за умови, що ризик гіперкаліємії ретельно контролюється одночасно з інгібіторами АПФ або сартанами, особливо у випадках серцевої недостатності. Ниркової. 12 Пам'ятайте, що діуретики збільшують секрецію альдостерону, тоді як інгібітори АПФ та сартани зменшують секрецію.
Показано, що еплеренон, селективний антагоніст альдостерону, знижує смертність на 30% у пацієнтів із серцевою недостатністю (СН) після недавнього інфаркту. На відміну від спіронолактону, еплеренон не має антиандрогенного ефекту і не викликає гінекомастії та імпотенції. 13
Вплив антигіпертензивних препаратів на електроліти та магній (табл. 1)
Гіпонатріємія може виникати з діуретиками, особливо у випадках СН, гіпокаліємії, надлишку антидіуретичного гормону (АДГ) та надмірного споживання води (спрагу стимулює ангіотензин II). Петлеві діуретики пригнічують реабсорбцію натрію в медулярній ділянці нирки і тим самим перешкоджають виробленню осмотичного градієнта, що збільшує кліренс вільної води. Тіазиди пригнічують реабсорбцію натрію в дистальній трубці і тим самим перешкоджають очищенню вільної води, що збільшує ризик гіпонатріємії. 14.21
Вплив антигіпертензивних препаратів на застійну серцеву недостатність (ХСН) та натрійуретичний пептид мозку (BNP)
Антидіабетична дія антигіпертензивних препаратів та стимуляція адипонектину
Гіпертонія та гіперглікемія є компонентами метаболічного синдрому, пов’язаного з абдомінальним ожирінням, і спостерігається підвищена поширеність інсулінорезистентності у гіпертоніків. 4 Крім того, у тих, хто отримує лікування ВВ, підвищений ризик (28% в одному дослідженні) 28 розвитку діабету. Антигіпертензивні препарати відіграють важливу роль у лікуванні діабету, зменшуючи як макроваскулярні, так і мікросудинні (сітківкові та ниркові) ускладнення. 29,30 Однак, хоча інгібітори АПФ та сартани, здається, знижують інсулінорезистентність, 31 тіазидний діуретик, петльовий діуретик та ВВ підвищують цю стійкість, зокрема комбінація ВВ з тіазидами. 32
Кілька проспективних досліджень показали, що певні інгібітори АПФ (каптоприл, еналаприл, лізиноприл, периндоприл) та деякі сартани (лозартан, кандесартан, валсартан) здатні зменшити кількість нових випадків діабету на 13 - 32% (у середньому на 25%) порівняно з плацебо у п’яти з шести досліджень та порівняно з атенололом, діуретиками чи амлодипіном у чотирьох інших дослідженнях (таблиця 2). 33-35 Однак у дослідженні, зосередженому конкретно на пацієнтах з непереносимістю глюкози, раміприл не підтвердив його профілактичний вплив на початок діабету. 35
Які механізми виникнення цього профілактичного ефекту інгібіторів АПФ та сартанів? ?
Навпаки, BB, особливо атенолол та тіазидні діуретики, знижують чутливість до інсуліну. 32 Небіволол є винятком і підвищує рівень адипонектину, а також чутливість до інсуліну. 44 ВВ збільшують ризик розвитку діабету порівняно з нелікованими пацієнтами. 32 Частина діабетогенного ефекту діуретиків зумовлена їх впливом на калій, зменшенням калію, що зменшує секрецію інсуліну. 17 Діабетогенний ефект є слабким у разі корекції рівня калію в сироватці крові та у разі лікування дозами тіазидних діуретиків менше 25 мг/добу та дозами торезаміду від 2,5 до 5 мг. Нарешті, слід зазначити, що моноксидин, агоніст рецепторів імідазолінів, який має центральну норадренергічну дію, знижує резистентність до інсуліну. 45
З клінічної точки зору, в дослідженні UKPDS (проспективне дослідження діабету у Сполученому Королівстві) у хворих на цукровий діабет зниження TAH аналогічним чином зменшило TAH та мікро- та макросудинні ускладнення діабету під час лікування атенололом або каптоприлом. Однак збільшення ваги на 3,4 кг було відзначено під атенололом проти 1,6 кг під каптоприлом, а комплаєнс був менш добрим при атенололі (65%), ніж при каптоприлі (78%). Додавання діуретику до звичайного антигіпертензивного лікування дозволяє зменшити мікро- та макросудинні ускладнення, незважаючи на діабетогенний ефект діуретиків, завдяки отриманому додатковому гіпотензивному ефекту. 29 У діабетиків здається, що контроль артеріального тиску є більш ефективним, ніж глікемічний, у зменшенні пошкодження мікросудин. 29
Вплив антигіпертензивних препаратів на вагу; ожиріння та лептин
Хоча інгібітори АПФ, сартани та антикальції не мають чіткого впливу на вагу, огляд восьми досліджень показав, що ВВ викликають середній приріст ваги на 1,2 кг порівняно з плацебо при лікуванні більше шести місяців. Це збільшення ваги відбувається протягом перших місяців лікування перед стабілізацією. 46 За ВВ спостерігається зниження базального обміну на 10%. BB можуть протидіяти ліполітичній дії адреналіну та NA, рівні яких високі у деяких пацієнтів з гіпертонічною хворобою та у пацієнтів із серцевою недостатністю. 23,47,48 ВВ антагонізують каталіболізм ліпідів, який спостерігається у останнього, зокрема тих, хто страждає на кахексію. 49 ВВ також зменшують катаболізм білка, який спостерігається у постраждалих від опіків. 50 Крім того, високі дози пропранололу зменшують перетворення Т4 в Т3, що може зменшити споживання кисню при гіпертиреозі, що не спостерігається при застосуванні метопрололу (селективний ВВ). 51 Зверніть увагу, що ангіотензин II має катаболічну дію, пригнічуючи активність IGF-1, і що збільшення кількості м’язів спостерігалося у пацієнтів літнього віку, які отримували інгібітори АПФ. 52
Слід зазначити, що ВВ стимулюють секрецію гормону росту (ГР), підвищуючи адренергічну стимуляцію соматостатину. 53 Клонідин та моноксидин також стимулюють секрецію GH, збільшуючи вивільнення соматоліберину (GHRH: гормон, що вивільняє гормон росту). 54 На відміну від ВВ, моноксидин може сприяти зниженню ваги у пацієнтів із гіпертонічною хворобою із ожирінням, що вимагає підтвердження в контрольованих дослідженнях.
Що стосується зв’язків між ожирінням та гіпертонією, які є частиною метаболічного синдрому, 4 це можна пояснити частково резистентністю до інсуліну, гіперінсулінемією, що призводить до затримки натрієвої солі та збільшення симпатичної активності. Останнє також стимулюється лептином - адипокіном, рівень якого у людей із ожирінням високий. Нарешті, зверніть увагу на можливу роль ангіотензиногену, який також синтезується жировою тканиною. 55 Вплив антигіпертензивних препаратів на лептин вивчений слабо. Однак ніякого ефекту після лікування атенололом, ірбесартаном, периндоприлом та фелодипіном не зафіксовано, тоді як зменшення спостерігалось при застосуванні піндололу, ВВ та збільшення при застосуванні телмісартану. 41
Вплив на сечову кислоту 57
Вплив на холестерин та гіперчутливий CRP (CRP HS)
Слід визнати, що інгібітори АПФ, сартани та антикальцивні препарати не мають значного впливу на ліпіди крові, тоді як діуретики та ВВ мають шкідливу дію (табл. 3). 58 Під 40 мг гідрохлортіазиду спостерігалося збільшення загального холестерину та холестерину ЛПНП на 5%, а тригліцеридів - на 25% порівняно з каптоприлом. 59 При кардіоселективних ВВ (атенолол, метопролол) ми також спостерігаємо підвищення рівня холестерину ЛПНЩ (середні рівні 5,99 проти 5,6 ммоль/л у нелікованих осіб) та зниження рівня ЛПВЩ (5,2 проти 4,68 ммоль/л). 60 При дозах торасеміду від 2,5 до 5 мг спостерігаються менше метаболічних порушень (зміни рівня глюкози, холестерину, магнію та сечової кислоти), ніж при застосуванні 25 мг гідрохлоротіазиду. 21
Збільшення hs CRP вважається фактором ризику CV. Це часто спостерігається у пацієнтів з гіпертонічною хворобою, а також при метаболічному синдромі щодо ожиріння. 61 Насправді, здається, існує зворотна залежність між рівнем адипонектину (зниженим у людей, що страждають ожирінням) та рівнем СРБ (підвищеним ожирінням). 61 З іншого боку, ангіотензин II має протизапальну дію. Деякі антигіпертензивні препарати, зокрема інгібітори АПФ (раміприл, квінаприл) 61,62 та сартани (ірбесартан, телмісартан, олмесартан, валсартан), 61-64 знижують рівень СРБ hs на 15-30%, ефект порівнянний із ефектом статинів, тоді як вплив кандесартану та ВВ на hs CRP є суперечливим. 42,61,64 Сартани також надають інші протизапальні ефекти, такі як зменшення вироблення вільних радикалів та активатора плазміногену, ядерного фактора каппа В тощо, які можуть поліпшити функцію ендотелію. 61,63-65
Вплив на метаболізм кісток
Відомо, що тіазидні діуретики зменшують виведення кальцію з сечею та зменшують ризик розвитку ниркового літіазу у пацієнтів з гіперкальціурією. 66 Крім того, тіазиди покращують фосфокальциновий баланс та збільшують щільність кісткової тканини на всіх рівнях (хребет, шийка стегна, зап'ястя) при порівнянні пацієнтів з гіпертонічною хворобою, які отримують діуретики, з нелікованими пацієнтами з гіпертонічною хворобою. 67 Їх профілактичний вплив на ризик переломів показав зниження цього ризику на 10-30%. 68-70 Однак це когортні дослідження, і ми не можемо виключити упередженості відбору пацієнтів, гіпертонія яких пов’язана з ожирінням, пов’язаним із щільнішими кістками. Тільки рандомізовані дослідження, які важко провести, дозволять перевірити дію діуретиків. Що стосується петльових діуретиків, вони збільшують виведення кальцію з сечею, зменшують щільність кісткової тканини та збільшують ризик переломів, особливо в шийці стегна. 71 Ризик буде більш вираженим при застосуванні фуросеміду, ніж при застосуванні буметаніду (Бурінекс). 72
Деякі роботи на мишах показали, що ВВ збільшують кісткову масу завдяки дії на бета-2 - рецептори, присутні на остеобластах. Однак рандомізоване дослідження на 41 жінці, яка отримувала 160 мг пропранололу, показало зменшення (помірне), а не збільшення остеобластичної активності (зниження рівня остеокальцину, дезоксипіридиніліну в сечі). 73 Когортне дослідження показало, що застосування ВВ, з діуретиком або без нього, було пов'язане зі зниженим ризиком переломів, що вимагає підтвердження рандомізованим дослідженням. 74
Вплив на сексуальність та фертильність
Вплив на сексуальність та статеві стероїди
Вплив на фертильність
Дослідження блокаторів кальцієвих каналів показало, що вони можуть зменшити запліднення яйцеклітин спермою in vitro, впливаючи на рецептор маннози. Однак ці дані не були підтверджені подальшим дослідженням. 81 Каптоприл, інгібітор АПФ, показав поліпшення щільності сперми у олігоспермічних суб’єктів у неконтрольованому дослідженні. 82
Клінічні наслідки для вибору антигіпертензивних препаратів
Хоча антигіпертензивні препарати мають добре продемонстрований захисний ефект на ризик інсульту, їх профілактичний вплив на ризик серцевих нападів та серцевої смерті менш помітний. Нещодавно проведений мета-аналіз навіть стверджував, що сартани можуть збільшити ризик інфаркту за рахунок стимуляції ангіотензином рецепторів АТ2 та впливу на металопротеїнази, сприяючи розриву атероматозних бляшок. 91 Хоча інші мета-аналізи не підтверджують цей ризик, 92 більшість дійшли висновку, що вплив сартанів на ризик серцевого нападу порівнянний з ефектом плацебо (!), Але, ймовірно, меншим, ніж той, що спостерігається при застосуванні інгібіторів АПФ. 91,92 Враховуючи, що серцеві напади втричі частіші за інсульт, ця суперечка не є тривіальною. Сартани та інгібітори АПФ залишаються першочерговими методами лікування для зменшення ризику серцевої недостатності, гіпертрофії шлуночків, інсульту та запобігання нирковій недостатності, особливо у діабетиків.
Враховуючи невизначеність щодо клінічних наслідків метаболічних ефектів тривалого антигіпертензивного лікування (L 10 років), зокрема щодо ризику діабету, ми зорієнтуємось на лікування відповідно до особливостей пацієнта, його уподобань та супутніх захворювань (табл. 4). 93 Тенденцією є поєднання низьких доз кількох антигіпертензивних препаратів для посилення гіпотензивного ефекту та зменшення їх метаболічних побічних ефектів, особливо діуретиків. 94 Зменшення побічних ефектів, які можуть вплинути на якість життя (імпотенція, кашель, набряки, напади подагри, збільшення ваги, діабет, остеопороз тощо), є важливим, якщо ми хочемо покращити прихильність до гіпотензивного лікування. Однак підтримка лікування є кращою для сартанів та інгібіторів АПФ, а потім антикальцій і, нарешті, ВВ та діуретиків. 95 Найважливіше, перш за все, зниження рівня TAH, якщо ми хочемо бути ефективними у профілактиці серцево-судинних захворювань, мозкових та ниркових ускладнень.