Ендокринний рак підшлункової залози - Віпома (синдром WDHA)
Віпома - рідкісна пухлина підшлункової залози, яка надмірно продукує речовину, звану вазоактивним кишковим пептидом (VIP), яка викликає сильну водянисту діарею.
Віпома є основною причиною синдрому WDHA: водяниста діарея, гіпокаліємія та ахлоргідрія. Оскільки це схоже на симптоми холери, пропонується третя термінологія стану - холери підшлункової залози.
Низький відсоток пацієнтів також має гіперкальціємію, гіперглікемію, гіпохлоргідрію та припливи. Синдром мультендокринної неоплазії I типу (MEN I) асоціюється з деякими пацієнтами.
50-75% цих пухлин є злоякісними. 6% віпом належать до синдрому множинної ендокринної неоплазії. Вони практично внутрішньошлунково-підшлункові, але можуть бути і позаматковими, в печінці або тонкій кишці.
У дітей синдром віпоми викликаний гангліоневромою або гангліоневробластомою.
Основним симптомом є тривала водяниста діарея. Кількість випорожнень, що виводяться на день, становить від 1000 до 3000 мл. У 50% пацієнтів діарея є постійним симптомом, різним за ступенем тяжкості під час хвороби.
Оскільки при діарейному стані пацієнт виводить з організму фізіологічну кількість солі, в клінічній картині з’являються гіпокаліємія та ацидоз. Ці зміни можуть призвести до млявості, м’язової слабкості, свербежу, блювоти та спазмів у животі.
Лікар засновує свій діагноз на симптомах пацієнта та виявленні високого рівня VIP у крові. Для виявлення віпоми також потрібно візуалізація.
Спочатку лікування полягає у заміні втрачених рідин та електролітів. Харчова сода для зменшення ацидозу. Операція з видалення пухлини заживає у 50% випадків, якщо вона не поширилася. Хірургічне втручання може бути рішенням для тимчасового полегшення симптомів у людей, пухлина яких вже поширилася. Хіміотерапія не лікує захворювання.
Хворобливість нелікованого синдрому WDHA асоціюється з дегідратацією та дизелектроліємією, що в кінцевому підсумку спричиняє ниркову недостатність. Смерть настає внаслідок хронічної ниркової недостатності та зупинки серця внаслідок виснаження об’єму, гіпокаліємії та важкого ацидозу.
Патогенез та причини
Патогенез синдрому WDHA найкраще пояснюється знанням властивостей кишкового вазоактивного пептиду (VIP) - речовини, поширеної в тканинах мозку та шлунково-кишкового тракту. Він секретується клітинами острівців підшлункової залози, що не містять бета-їй, у відповідь на прийом їжі, що містить жир, білок та алкоголь. Він потрапляє в портальний кровообіг і метаболізується печінкою. VIP розслаблює гладку мускулатуру, спричиняючи нижчий тиск у нижньому відділі стравохідного сфінктера, розслаблення шлункової порожнини та шлункового тіла та гальмування скорочення м’язів жовчного міхура та кругових м’язів кишечника.
Екзогенне введення VIP має багато фармакологічних дій, включаючи інотропну дію на серце, вазодилатацію, посилену кишкову водну та електролітну секрецію, інгібування гастрину та шлункової кислоти та стимулювання секреції підшлункової залози, ліполіз та гліколіз.
Іноді у пацієнтів із синдромом WDHA підвищений рівень пептиду гістидину метіоніну (PHM). Він діє на різні приймачі, але має подібні VIP-дії.
Віпоми розташовані у 90% випадків у підшлунковій залозі, але можуть бути виявлені в лімфатичних вузлах, легенях, товстій кишці, надниркових залозах та печінці, особливо у дітей. Ці пухлини, як правило, поодинокі, менш ніж у 5% випадків є багатоцентровими. VIP має діаметр більше 3 см, і діагноз ставиться при виявленні в підшлунковій залозі.
Близько 60-80% VIP-осіб є злоякісними та мають метастази на момент постановки діагнозу. Найчастіше метастази виявляються в легенях, лімфатичних вузлах та нирках.
Близько 10% нейроендокринних пухлин шлунково-кишкового тракту - це VIP-особи.
причини
- зміни гена MEN1
- втрата гетерозиготного характеру локусу гена MEN1 у 93% пухлин
- зміни гена-супресора пухлини p16/MTS1
- часте залучення гена BRAF та k-ras-2.
Ознаки та симптоми
Поява симптомів VIP є підступною. Основна ознака - діарея, незважаючи на голодування. Він зберігається роками до встановлення правильного діагнозу стану. Спочатку діарея може бути епізодичною, але набуває безперервного характеру, коли пухлина збільшується в об’ємі. Об'єм місць високий, понад 70 л на день у 70% випадків. Стілець не має запаху і кольору чаю, без крові та слизу. Хоча багато пацієнтів описують це як безболісне, воно часто пов’язане із спазмами в животі.
Втрата ваги спостерігалася у 70% пацієнтів.
Втрати води, натрію та хлору призводять до виснаження об’єму, дегідратації та емансипації у пацієнтів, які не в змозі відновити гідроелектролітичний баланс.
Виведення великої кількості калію та бікарбонату зі стільцем викликає гіпокаліємію та ацидоз. Гіпокаліємія проявляється м’язовими судомами та слабкістю.
Багато пацієнтів повідомляли про дискомфорт у животі та здуття живота.
Еритема обличчя та припливи спостерігались у 20% пацієнтів, що пояснюється судинорозширювальними ефектами VIP.
Медичне обстеження показує:
- тахікардія, знижений тургор шкіри, значна втрата ваги
- живіт доля помірний
- гепатомегалія при метастазах у печінку
- еритема обличчя.
Ускладненнями, що виникають при еволюції VIPom, є:
- зневоднення, гостра ниркова недостатність, гіпокаліємія
- метаболічний ацидоз, подразнення заднього проходу через сильну діарею
- зниження якості життя через постійну діарею.
Діагностичний
Лабораторні дослідження:
- Рівень VIP підвищений у крові, як правило, становить 20-30 пмоль/л або менше за допомогою радіоімунологічного аналізу
- у VIPom рівень пептиду підвищується до 160-250 пмоль/л або більше
- рівень VIP зазвичай повинен знижуватися натщесерце
- гіпокаліємія та ацидоз
- гіперкальціємія може виникнути за відсутності синдрому MEN I та гіперпаратиреозу
- функція нирок, що оцінюється за рівнем сечовини в крові та вмістом кратиніну в сироватці крові
- гіперглікемія може бути викликана глікогенолітичним ефектом VIP
- інші електроліти, такі як Mg, потребують оцінки та заміни
- VIP-особи також можуть виділяти інші гормони: поліпептид підшлункової залози, кальцитонін, нейротензин
- кількісна оцінка втрат стільця може перевірити наявність втрат калію
- Сироватковий хромогранін А - це оцінювана речовина, яка може надати інформацію про прогресування та рецидив пухлини.
Візуалізація
Звичайні візуалізаційні дослідження (трансабдомінальне ультразвукове дослідження, КТ, МРТ, селективна ангіографія) дозволяють виявити менше 60% ВІП та уникнути діагностики метастазів у більш ніж 30%.
Сцинтиграфія соматостатинових рецепторів за допомогою ПЕТ-Позитронно-емісійна томографія - найчутливіший спосіб виявлення первинних або метастатичних пухлин. За допомогою нього можна виявити понад 90% метастазів у печінці. Ця методика також має перевагу у відстеженні змін у всьому тілі і є більш чутливою при виявленні метастазів у кістках, ніж сканування. Результати можуть бути хибнопозитивними у 12% випадків, оскільки рецептори соматостатину можуть бути виявлені фізіологічно в тканинах щитовидної залози або лімфоцитів.
Йодна сцинтиграфія 123 застосовували, коли сцинтиграфія рецепторів соматостатину не давала очікуваних результатів.
ПЕТ-позитронно-емісійна томографія є більш чутливою, ніж комп’ютерна томографія при локалізації пухлини, а використання 18F-фтородезоксиглюкози є прогностичним при оцінці наявності злоякісних новоутворень у слабодиференційованих пухлинах.
Ендоскопічне УЗД може бути корисним у випадках неефективності сцинтиграфії і пацієнт є кандидатом на операцію.
Гістопатологічне дослідження виділяє VIP-осіб як нейроендокринні пухлини у вигляді рівномірного діапазону клітин, з круглими ядрами і низьким рівнем мітозу. Імуногістохімічні тести позитивні для ВІП та хромограніну А.
Диференціальна діагностика включає такі стани: целіакія, запальні захворювання кишечника, системний мастоцитоз, ворсинчаста аденома, синдром Золлінгера-Еллінсона, гастроентерит, карциноїдні пухлини кишечника.
Лікування
Спочатку лікування спрямоване на лікування симптомів і вторинних щодо пухлини.
реанімація включає регідратацію та електролітичну корекцію. Це може врятувати життя, оскільки більшість смертей спричинені гострою нирковою недостатністю, пов’язаною з гіпокаліємією.
Ліки Застосовуваний при лікуванні ВІП поділяється на дві категорії: антисекреторні та хіміотерапевтичні засоби. Звичайні протидіарейні засоби є доповненнями до аналогів соматостатину.
Антисекреторні агенти використовуються для лікування важкої діареї після реанімації пацієнта. Оскільки VIP мають рецептори соматостатину, соматостатин та його синтетичні похідні використовуються для пригнічення секреції гормонів у функціональних пухлинах: октреотиді, ланреотиді.
Хіміотерапевтичні засоби використовуються для лікування метастазів, коли хірургічна резекція неефективна. Поєднання стрептозотоцину та доксорубіцину перевершує стрептозотоцин та 5-фторурацил у лікуванні запущеного раку. Унікальний хлорозотоцин за своєю ефективністю схожий на стрептозотоцин та 5-FL, але має менше побічних ефектів.
Інтерферон - це глікопротеїн з різними біологічними ефектами. Це важливий цитокін з імуномодулюючою, противірусною та антипроліферативною діями. Альфа- та бета-інтерферони виробляються фізіологічно більшістю клітин у відповідь на вірусні інфекції, тоді як гамма-інтерферон виробляється лише Т-лімфоцитами.
протидіарейні засоби часто використовуються в поєднанні з аналогами соматостатину, найчастіше застосовується лоперамід.
Хірургічне лікування представлена резекцією пухлини. Лапароскопічне дослідження підшлункової залози за допомогою маневра Кохера, мобілізація селезінки для дослідження хвоста підшлункової залози та дослідження товстої кишки на наявність ектопічних пухлин.
Дистальна панкреатектомія застосовується при ізольованих пухлинах хвоста підшлункової залози або її тіла, із спленектомією або без неї. Пухлини, розташовані ближче за місцем розташування, можна лікувати за допомогою енуклеації, ніж за допомогою процедури Wipple (панкреатодуоденоектомія).
Післяопераційна терапія октреотидом необхідна на невизначений час через залишкові пухлини.
Нерезектабельні метастази в печінку можна вилікувати за допомогою емболізації печінкової артерії або хіміоемболізації транскатеризацією доксорубіцином або цисплатином.
Близько 50% випадків, які перенесли операцію, були вилікувані. Виживаність становить 68% через 5 років, а у пацієнтів без метастазів - 95%.