Гепатит С у напрямку до перорального лікування; FMC-HGE

виховні цілі

  • Знати різні класи противірусних препаратів
  • Знати нові потрійні терапії інтерфероном
  • Які результати та безпека пероральних препаратів проти гепатиту С.
  • Визначте майбутні комбінації перорального лікування хронічного гепатиту С

Конфлікт інтересів

Спікер або консультант Abbvie, Boehringer Ingelheim, BMS, Gilead, Janssen, MSD, Novartis, Roche.

Вступ

Різні класи противірусних препаратів

пацієнтів інфікованих

Рисунок 1. Порівняння профілів різних прямих антивірусних препаратів

Було розроблено кілька сімейств інгібіторів продукування нових вірусних геномів (реплікація вірусу), що використовують різні механізми. Нуклеотидні або нуклеозидні аналоги блокують синтез ланцюга РНК, включаючись в нього вірусною полімеразою (NS5B). Ці інгібітори полімерази, як і софосбувір, мають потужну пангенотипічну противірусну активність, пов’язану з високим бар’єром стійкості (рис. 1). На відміну від них, ненуклеозидні інгібітори полімерази, такі як делеобувір, ABT-333 та BMS-791325, механізмом дії яких є зміна каталітичної функції полімерази шляхом конформаційних змін, як правило, мають менш потужну противірусну активність, обмежену генотипом. 1 і пов'язаний із слабким бар'єром опору (рис. 1). Таким чином, ці ненуклеотидні інгібітори полімерази не можуть представляти опору антивірусної комбінації, а є додатковими молекулами, які часто використовуються як третя молекула пероральної антивірусної комбінації.

Вірусний білок NS5A відіграє важливу роль у регулюванні каталітичної активності полімерази. Інгібітори білка NS5A, такі як даклатасвір, ледіпасвір, ABT-267 та PPI-668, мають потужну противірусну активність, яка майже є пангенотиповою, але вона може варіюватися від молекули до молекули та від генотипу до генотипу. Генетичний бар'єр проти стійкості цих молекул високий, за винятком генотипу 1а (рис. 1). Інгібітори NS5A другого покоління, такі як MK8742, знаходяться в стадії розробки, і, як вважають, мають потужну противірусну активність та високий бар’єр стійкості для всіх генотипів.

Нарешті, інгібітори циклофіліну пригнічують реплікацію вірусу, не блокуючи активність білка HCV, а інгібуючи циклофілін А, білок-хазяїн, що міститься в гепатоцитах, який взаємодіє з білком NS5A та вірусною полімеразою. Противірусна активність є сильною і пангенотиповою, оскільки механізм дії не спрямований на ВГС. Бар'єр проти стійкості високий, і ці молекули, які інгібують циклоспорин А, позбавлені імунодепресивної антикальциневринової активності.

Нові потрійні терапії інтерфероном

Інгібітори протеази

Інгібітори протеази другої хвилі першого покоління незабаром замінять телапревір та боцепревір через принаймні подібну ефективність, частку пацієнтів, які можуть отримати вигоду від більш короткого курсу лікування, кращого профілю переносимості та простішого прийому (один раз на день).

Рисунок 2. Ефективність потрійної терапії пегільованим інтерфероном, рибавірином та симепревіром у пацієнтів, які не отримували лікування та не мали рецидивів

В даний час ця потрійна терапія оцінюється у пацієнтів, інфікованих генотипом 4. Проміжний аналіз показав, що майже 90% наївних та рецидивуючих пацієнтів мали право на короткочасне 24-тижневе лікування і що рівень СВВ у цих пацієнтів перевищував 90%. Остаточні результати цього дослідження фази III будуть відомі в 2014 році.

Підводячи підсумок, потрійна терапія пегільованим інтерфероном альфа, рибавірином та симепревіром повинна отримати дозвіл на продаж у 2014 році і стане одним із нових еталонних методів лікування хронічного гепатиту С генотипу 1 та 4. Керована стратегія лікування за реакцією буде застосована в наївних пацієнтів та нециротичних рецидивів, тривалість лікування коротка (24 тижні) у разі швидкої вірусологічної відповіді. У всіх інших випадках тривалість лікування залишатиметься класичною 48 тижнів.

Інші інгібітори протеази другого покоління другої хвилі та інгібітори другого покоління (MK5172) також були протестовані у поєднанні з пегільованим інтерфероном та рибавірином. Цікаві результати спостерігались під час цих досліджень, але в майбутньому використання цих інгібіторів протеази застосовуватиметься у пероральних комбінаціях, а не в комбінації з пегільованим інтерфероном та рибавірином.

Інгібітор нуклеотидної полімерази

СВР також повідомлялося у 96% з 28 пацієнтів, інфікованих генотипом 4, та у 7 пацієнтів, інфікованих генотипами 5 та 6 (рис. 3).

Рисунок 3. Ефективність потрійної терапії пегільованим інтерфероном, рибавірином та софосбувіром у наївних пацієнтів

Нарешті, ця потрійна терапія була оцінена у пацієнтів, інфікованих генотипами 2 і 3, які не пройшли пегільовану подвійну терапію. Загальна кількість пацієнтів, як і кількість циротиків, була невеликою, але 93% до 100% (генотип 2) та 83% (генотип 3) елімінували ВГС, що свідчить про зацікавленість цієї стратегії щодо генотипу 3, оскільки пероральні комбінації були дуже ефективний для генотипу 2.

Таким чином, софосбувір отримає дозвіл на продаж у 2014 році, і ця тритерапія, дуже ефективна, коротка (12 тижнів для всіх пацієнтів), проста в застосуванні, добре переноситься, стане одним із еталонних методів лікування гепатиту С для всіх генотипів., Крім генотипу 2.

Інгібітор NS5A

Результати потрійної терапії, що поєднує пегільований інтерферон, рибавірин та даклатасвір (інгібітор NS5A один раз на добу), обмежені і в основному походять із досліджень фази IIb. У наївних пацієнтів, інфікованих генотипом 1, повідомлялося про СВР приблизно у 65% пацієнтів (30% збільшення порівняно з пегільованою бітерапією). Перевага була більш вираженою для генотипу 1b, 87% проти 31%, ніж для генотипу 1a, 58% проти 38%. Цю різницю можна пояснити вищим бар'єром стійкості для генотипу 1b, ніж для генотипу 1а. Пацієнти, які отримували коротке 24-тижневе лікування (швидка вірусологічна реакція), викорінювали ВГС у 83% випадків. Усі дванадцять пацієнтів, інфікованих генотипом 4, які отримували цю потрійну терапію (даклатасвір 60 мг/добу), елімінували ВГС. Загалом, профіль безпеки був подібним між групами потрійної терапії та контрольною групою. У попередньо пролікованих пацієнтів показники SVR невідомі, а частота відповіді на 12-му тижні лікування становила лише 57% та 34% у пацієнтів із частковим та нульовим реагуванням відповідно, що припускає, що ця потрійна терапія не підходить для цих пацієнтів, що не мають результату.

Одним із способів підвищення ефективності цієї потрійної терапії було поєднання асунапревіру для результату чотириразової терапії. У дослідженні фази II, у якому брали участь 41 пацієнт, переважно інфікований генотипом 1a, нульові відповіді без цирозу, показало рівень СВВ понад 90% з хорошим профілем безпеки протягом 24 тижнів чотириразової терапії. Результати дослідження фази III, що включає більше 400 невдалих пацієнтів, деякі з яких мають цироз та інфіковані генотипом 4, будуть відомі в 2014 році.

Даклатасвір також оцінювали у наївних пацієнтів, інфікованих генотипами 2 та 3. Метою цього контрольованого дослідження було з'ясувати, чи можна скоротити тривалість лікування до 12 або 16 тижнів за допомогою цієї три терапії у пацієнтів. мала швидку вірусологічну реакцію. Для генотипу 2 показник SVR становив 83% для потрійної терапії, досягаючи 94% у пацієнтів, які отримували лікування протягом 16 тижнів, проти 63% для пегільованої бітерапії (24 тижні). Для генотипу 3 частота SVR становила 67% та 69% для потрійної терапії, 73% у пацієнтів із швидкою вірусологічною реакцією та 59% для пегільованої подвійної терапії, що свідчить про відсутність переваги потрійної терапії над подвійною терапією пегільованою.

Таким чином, даклатасвір у поєднанні з пегільованим інтерфероном та рибавірином виявляється головним чином ефективним у наївних пацієнтів, інфікованих генотипами 1b, 2 та 4. Четверта терапія, яка додатково поєднує асунапревір, протягом 24 тижнів представляється стратегією. невдалі пацієнти. Застосування даклатасвіру, який незабаром може отримати тимчасовий дозвіл або дозвіл на продаж, слід зарезервувати для чотириразової терапії пегільованим інтерфероном та пероральними противірусними комбінаціями.

Пероральне лікування хронічного гепатиту С

Можливі два основні підходи для розробки пероральних противірусних стратегій без інтерферону. Перший заснований на введенні інгібітора нуклеотидної полімерази (софосбувіру) окремо або в поєднанні з іншим інгібітором, що має слабший бар’єр стійкості, таким як переважно протеаза та інгібітори NS5A, з або без рибавірину. Друга стратегія заснована на комбінації 3 противірусних молекул, які мають індивідуально слабкий бар’єр стійкості, таких як інгібітори протеази, ненуклеозидна полімераза та NS5A, з або без рибавірину.

Пероральні комбінації з інгібітором нуклеотидної полімерази

Ефективність та безпеку софосбувіру в комбінації з рибавірином протягом 12 тижнів оцінювали та порівнювали з ефективністю пегільованого інтерферону та рибавірину протягом 24 тижнів.

Рисунок 4. Ефективність софосбувіру та рибавірину протягом 12-16 тижнів у пацієнтів з генотипом 2

Рисунок 5. Ефективність софосбувіру та рибавірину протягом 12 тижнів у пацієнтів з генотипом 2 та протягом 24 тижнів у пацієнтів з генотипом 3

Таким чином, комбінація софосбувіру та рибавірину є ефективною і може стати однією з терапевтичних стратегій для пацієнтів з генотипом 3, але тривалість лікування повинна бути більшою, ніж запропонована для пацієнтів з генотипом 2, тобто, скажімо, 24 тижні. У 2014 році 12-тижнева потрійна терапія пегільованим інтерфероном, рибавірином та софосбувіром могла б стати стандартним методом лікування генотипу 3, а також подвійна терапія софосбувіром та рибавірином протягом 24 тижнів, зокрема, у пацієнтів, які не переносять пегільований інтерферон або не відповідають ним.

Рисунок 6. Ефективність софосбувіру та рибавірину протягом 12-16 тижнів у пацієнтів з генотипом 3

Інші чудові результати були отримані при поєднанні софосбувіру та даклатасвіру (інгібітора NS5A) з рибавірином або без нього протягом 24 тижнів у простих для лікування пацієнтів (наївних та нециротичних), інфікованих генотипом 1, 2 або 3. Найцікавіше Результати за цією стратегією повідомляються у пацієнтів, інфікованих генотипом 1, які не мають цирозу та не в результаті потрійної терапії телапревіром або боцепревіром. СВР спостерігався в 95-100% випадків. Питання полягає в тому, чи не можна зменшити тривалість цієї комбінації до 12 тижнів, зберігаючи рибавірин у найбільш складних для лікування пацієнтів. Теоретично це може бути ефективним у пацієнтів, інфікованих генотипом 4. Коли даклатасвір отримує тимчасовий дозвіл на використання або дозвіл на продаж, можна буде поєднати дві молекули.

Рисунок 7. Ефективність комбінації софосбувіру та симепревіру з або без рибавірину

Пероральні комбінації з протеазою, ненуклеозидною полімеразою та інгібіторами NS5A

Ефективність та безпеку фальдапревіру (інгібітор протеази першої генерації першого покоління) та делебувіру (ненуклеозидний інгібітор полімерази) вивчали у пацієнтів, інфікованих генотипом 1. Швидкість SVR була нижчою - на 50% для генотипу 1а через слабкий бар’єр проти загальний опір комбінації. На відміну від цього, частота SVR становила 85% у пацієнтів, інфікованих генотипом 1b, які отримували 28 тижнів цієї комбінації, асоційованої з рибавірином. Однак ця стратегія залишається неоптимальною через свою тривалість 28 тижнів, її ефективність обмежена генотипом 1b та ​​несприятливі шкірні та шлунково-кишкові ефекти. Цю комбінацію можна покращити, додаючи інгібітор NS5A.

Таблиця I. Дозвіл на продаж та вартість

Щомісячна вартість когорти ATU/AMM
Софосбувір так/18 651 євро 01/2014
Симепревір так/11 666 євро 05/2014
Даклатасвір заплановано на березень 2014 р./? 09/2014
Софосбувір + ледіпасвір ?/? на початку 2015 року
ABT-450 + ABT-333 + ABT-267 ?/? на початку 2015 року
Асунапревір + даклатасвір + BMS-791325 ?/? 2016 рік

Висновок

Список літератури

  1. Leroy V, Serfaty L, Bourlière M, Bronowicki JP, Delasalle P, Pariente A, et al. Потрійна терапія на основі інгібіторів протеази при хронічному гепатиті С: Настанови французької асоціації з вивчення печінки. Liver Int 2012; 32: 1477-92.
  2. Єзудіан А.Б., Якобсон І.М. Оптимальне лікування телапревіром при хонічній ВГС-інфекції. Liver Int 2013; 33 (додаток 1): 3-13.
  3. Маасумі Б, депутат від Манна. Оптимальне лікування боцепревіром при хронічній ВГС-інфекції. Liver Int 2013; 33 (Suppl 1): 14-22.
  4. Bourlière M, Wendt A, Fontaine H, Hézode C, Pol S, Bronowicki JP. Як оптимізувати терапію ВГС у хворих на цироз печінки генотипу 1. Liver Int 2013; 33 (Додаток 1): 46-55.
  5. Hézode C, Fontaine H, Dorival C, Larrey D, Zoulim F, Canva V, et al. Потрійна терапія у досвідчених пацієнтів із лікуванням ВГС-цирозу в багатоцентровій когорті французької Програми раннього доступу (ANRS CO20-CUPIC) -NCT01514890. J Hepatol 2013; 59: 434-41.
  6. Lawitz E, Mangia A, Wyles D, Rodriguez-Torres M, Hassanein T, Gordon SC, et al. Софобувір для раніше не лікуваної хронічної інфекції гепатиту С. N Engl J Med 2013; 369: 678-89.
  7. Якобсон І.М., Гордон С.К., Коудлі К.В., Йошида Є.М., Родрігес-Торрес М., Сулковський М.С. та ін. Софосбувір для гепатиту С генотипу 2 або 3 у пацієнтів без можливостей лікування. N Engl J Med 2013; 368: 1867-77.
  8. Шмідт В.Н., Нельсон Д.Р., Павлоцький Дж.М., Шерман К.Є., Томас Д.Л., Чунг Р.Т. Антивірусні засоби прямої дії та шлях до незалежності інтерферону. Clin Gastro-enterol Hepatol 2013 17 липня [Epub попереду друку].

Чотири сильні сторони

Потрійна терапія пегільованим інтерфероном, рибавірином та симепревіром протягом 24-48 тижнів буде одним із нових стандартних методів лікування гепатиту С, за винятком генотипів 2 та 3.

Потрійна терапія пегільованим інтерфероном, рибавірином та софосбувіром протягом 12 тижнів буде одним із нових стандартних методів лікування гепатиту С, за винятком генотипу 2.

Комбінований пероральний софосбувір та рибавірин протягом 12 тижнів буде новим стандартом лікування хронічного гепатиту С генотипу 2.

Починаючи з 2015 року, пероральні комбінації, короткі (від 8 до 12 тижнів), які добре переносяться, легко приймаються, дадуть змогу викорінити хронічний гепатит С щонайменше у 90% пацієнтів, незалежно від їх статусу (наївні або невдалі).

Французька асоціація
з Безперервна медична освіта
в Гепато-гастро-ентерологія