Гепато-легеневий синдром та порто-легенева гіпертензія - Swiss Medical Review
резюме
Вступ
Печінково-легеневий синдром (ГПС) та порто-легенева гіпертензія (ППГ) - два найпоширеніші легеневі ускладнення захворювання печінки. Важливо знати та ідентифікувати ці дві хвороби, особливо у кандидатів на трансплантацію печінки (ГТ), через їх асоціацію із підвищеною захворюваністю та смертністю. 1–3 Це два стани із загальними, але різними клінічними особливостями з точки зору патофізіології, діагностики та лікування (таблиця 1).
Порівняння між гепато-легеневим синдромом та порто-легеневою гіпертензією
Печінково-легеневий синдром
Визначення, поширеність та прогноз
SHP визначається наступною тріадою: а) наявність захворювань печінки з портальною гіпертензією або без неї; б) відсутність артеріальної оксигенації зі збільшеною альвеолярно-артеріальною різницею кисню з гіпоксемією або без неї; в) наявність внутрішньолегеневих судинних дилатацій (ДВІП) без супутнього серцево-судинного або легеневого захворювання (таблиця 2). 4 Цироз, незалежно від етіології, зазвичай є причиною розвитку ПСС. Рідше PSS може розвиватися за наявності портальної гіпертензії без цирозу та, можливо, за відсутності портальної гіпертензії, як при синдромі Бадда-Кіарі, фульмінантному гепатиті або гіпоксичному гепатиті. 3,5,6 Ступінь гіпоксемії використовується для класифікації тяжкості ЗСЗ (таблиця 2 ), що не корелює з тяжкістю захворювання печінки. 7 HPS також було виявлено вдвічі частішим при цирозі С за Чайлд-Пью, ніж при компенсованому цирозі.
Діагностичні критерії та стадії тяжкості
Поширеність SHP важко оцінити через неоднорідність досліджених популяцій. Таким чином, при всіх хронічних захворюваннях печінки воно може коливатися від 4 до 47%, тоді як у кандидатів на ГТ воно коливається від 4 до 32%. 3.6
Наявність ПГС пов'язане зі збільшенням смертності та зниженням якості життя хворих на цироз. У великій когорті пацієнтів, які очікують ХТ, ми продемонстрували вдвічі більшу смертність у тих, хто страждав на ПСС, порівняно з тими без ПГС, незалежно від віку, оцінки MELD (модель для кінцевої стадії захворювання печінки), гіпоксемії та супутніх захворювань. 8
Патофізіологія
Дефіцит артеріальної оксигенації при гепато-легеневому синдромі
Клінічна презентація
Після тривалого безсимптомного періоду початок прогресуючої задишки, при фізичному навантаженні, потім у спокої, є звичайним клінічним проявом ПГС. Задишка може погіршитися при стоянні (платипное), що пояснюється перерозподілом кровотоку в легеневі основи, де переважають ДВІП, що призводить до супутнього зниження артеріального парціального тиску кисню (PaO2). Таким чином, ортодезокси, що визначається зменшенням PaO2> 4 мм рт.ст. або SpO2> 5% під час переходу з положення лежачи в положення стоячи, дуже наводить на думку про PHS, але є лише у 25% випадків. 3,4 Також можуть бути виявлені інші клінічні ознаки, такі як цифровий гіпократизм, зірчаста ангіома або наявність ціанозу.
Діагностика та скринінг
Процес діагностики SHP складається з підтвердження дефекту артеріальної оксигенації, висвітлення наявності ДВІП та виключення іншої асоційованої серцево-легеневої хвороби (таблиця 2, малюнок 2).
Діагностична процедура при гепато-легеневому синдромі та скринінг у кандидатів на трансплантацію печінки
Трансторакальна ехокардіографія (ТТЕ) з контрастом (тест на мікропухирці)
Це тестовий вибір для скринінгу на DVIP. Методика полягає у введенні внутрішньовенно попередньо струшеного сольового розчину. Перемішуючи розчин, утворюються мікропухирці більше 10 мкм. У нормальних суб'єктів мікробульбашки залишаються заблокованими в легеневих капілярах менше 15 мкм. Тест позитивний, коли ми спостерігаємо появу мікробульбашок у лівих камерах серця, 3-6 серцевих циклів після проходження через праві камери, що передбачає існування ДВІП з проходженням міхурців через розширені легеневі судини.
Якщо мікропухирці були виявлені раніше (99 mTc-MAA)
Це альтернативний тест для виявлення DVIP. У нормальних суб'єктів макроагрегати альбуміну (частинки> 20 мкм), що вводяться внутрішньовенно, залишаються заблокованими в легенево-судинній мережі. За наявності ДВІП відбувається вимірюване поглинання мозку, селезінки та нирок. Вимірена частка шунту корелює зі ступенем гіпоксемії, і це вважається позитивним, якщо позалегеневе поглинання> 6%. 3,4 Однак це обстеження не дозволяє нам відрізнити внутрішньосерцевий шунт від внутрішньолегеневого шунту.
Пульсоксиметрія
Цей тест був запропонований як швидкий та недорогий скринінговий тест на PBS шляхом непрямого вимірювання насичення киснем (SpO2) неінвазивним способом. Проспективне дослідження, проведене серед кандидатів на ХТ, показало, що SpO2 10. З іншого боку, ця методика не вважається надійною для виявлення легкого або середнього ступеня ПСС.
Інші параклінічні обстеження
Вони в основному використовуються для виключення альтернативного діагнозу (рентген грудної клітки, тести дихальної функції, торакальна КТ-ангіографія).
Лікування
В даний час не існує ефективної медичної терапії PSS. Оскільки, як відомо, гіпоксемія сприяє збільшенню смертності, кисневу терапію слід розглядати при важкій гіпоксемії. 7,11 Дані, проведені для невеликої кількості пацієнтів, не показали реальної ефективності бета-блокаторів, соматостатину, аспірину, інгібіторів NO, пентоксифіліну, препаратів на основі часнику, інгібіторів циклооксигенази, кортикостероїдів, метиленового синього або норфлоксацину. 4–6
Запропоновано розміщення трансгугулярного внутрішньопечінкового портосистемного шунту (TIPS) для зменшення портальної гіпертензії у пацієнтів з PSS. Однак, з огляду на обмежені дані та через ризик погіршення стану гіпердинамічного кровообігу, пов’язаного з цирозом, його застосування, як правило, не рекомендується. 4.12
HT є єдиним ефективним засобом лікування PHS для корекції гіпоксемії, газообміну та зменшення внутрішньолегеневого шунту в більшості випадків. Незважаючи на цей успіх, операційний ризик НТ залишається високим, а смертність після НТ корелює з тяжкістю гіпоксемії до ЛТ. 5,13 Останні дані справді показали, що наявність дуже важкої гіпоксемії (PaO2 ≤ 44 мм рт. Ст.) Була пов'язана з вищою смертністю після НТ порівняно з PaO2 між 44,1 і 54 мм рт. Ст. 14 Результати попереднього дослідження вже показали, що важка гіпоксемія (PaO2 15. Саме з цієї причини пацієнти з важкою формою ПСС мають пріоритет у списку очікування, щоб дозволити швидший доступ до TH. 7,13,14
Портолегенева гіпертензія
Поширеність, визначення та прогноз
ГЕС, рідша за ТЕЦ, зустрічається у 4,5-8,5% кандидатів на НТ. 13 Це прекапілярна легенева артеріальна гіпертензія, асоційована з портальною гіпертензією, із захворюваннями печінки або без них. 1,3,6,16 Виявлення легеневої артеріальної гіпертензії в контексті портальної гіпертензії не завжди означає, що існує PPH. Дійсно, приблизно у 35% хворих на цироз печінки може спостерігатися помірна легенева гіпертензія (середній легеневий артеріальний тиск (mPAP) 25-35 мм рт. Ст.) Через збільшення серцевого викиду (гіпердинамічна циркуляція) та/або збільшення об'єму крові, без ремоделювання легеневих судин і, отже, без збільшення легеневого судинного опору (PVR). В інших випадках може також спостерігатися легенева гіпертензія, пов’язана з дисфункцією лівого шлуночка (посткапілярна легенева гіпертензія), не пов’язана з PPH. 3,17 Тільки правильна катетеризація серця може точно діагностувати PPH (таблиця 2). 2.16
Тяжкість PPH оцінюється за значенням mPAP і не корелює з тяжкістю захворювання печінки або тяжкістю портальної гіпертензії (таблиця 2 ). 2,16 Прогноз для PPH поганий, однорічна виживаність без лікування оцінюється між 35 і 50%. 13
Клінічна презентація
Як і в SHP, пацієнти з PPH тривалий час безсимптомні. Задишка - найпоширеніший симптом. Інші симптоми, які іноді виявляються, такі: біль у грудях, кровохаркання, непритомність або непритомність при навантаженні.
Діагностика та скринінг
ТТЕ відіграє важливу роль у оцінці хворих на цироз печінки з підозрою на ППГ. Також рекомендується проводити ЕТТ на всіх кандидатах на ТГ. 2 Дані проспективного дослідження показали, що порогове значення систолічного легеневого артеріального тиску (sPAP) 18 Однак група клініки Майо показала, що порогове значення 50 мм рт. Ст. Є більш надійним для скринінгу пацієнтів з середнім та важким рівнем PPH. 6,19 Отже, слід мати на увазі, що порогові значення sPAP відрізняються від одного центру до іншого і що, хоча ТТЕ залишається хорошим засобом скринінгу, лише правильна катетеризація може формально поставити діагноз 'HPP. 6.19 Систематичне проведення правильної катетеризації серця під час обробки до HT також практикується в наших центрах в рамках Центру трансплантації університету Романда (малюнок 3 ).
Алгоритм скринінгу та лікування портолегеневої гіпертензії
Патофізіологія
Патофізіологія PPH до кінця не вивчена. Гістологічно ми знаходимо реконструкцію малих легеневих артерій з проліферацією гладком’язових клітин, концентричним фіброзом інтими та гіпертрофією адвентиції, які пов’язані з тромбозом in situ, що призводить до обструкції легеневого кровотоку та пояснює посилення RVP. Ці явища в основному спричинені дисфункцією ендотелію, де спостерігається дисбаланс у виробленні медіаторів, що сприяє звуженню судин легеневих артеріол, що поступово призводить до ремоделювання судин. Портальна гіпертензія необхідна для розвитку PPH, а гіпердинамічна циркуляція сприяє розвитку цього стану завдяки зсувним силам, що діють на ендотелій. 6 Наявність портосистемних шунтів дозволяє вазоактивним речовинам (ЕТ-1, серотоніну, тромбоксану А2, інтерлейкіну 1, глюкагону та ін.) Обходити печінку, спрямовуючись до легеневого кровообігу. 3,6,16 Дефіцит простацикліну синтетази, який генерує простациклін, потужний вазодилататор легеневих судин, також був описаний при важкому ППГ. 20
Останні дані також показали, що жіноча стать, генетичні поліморфізми, що беруть участь в метаболізмі естрогену, та наявність високих рівнів естрогену, що циркулює, були пов'язані з розвитком PPH, підтримуючи потенційну роль гормонів у патофізіології цієї хвороби. 21
Лікування
У терапевтичному арсеналі доступні три класи молекул вазодилататорів, які вводяться окремо або в комбінації: а) аналоги простацикліну; б) антагоністи рецепторів ET-1 та в) інгібітори фосфодіестерази типу 5 (PDE-5). 3,6,22,23
Аналоги простацикліну
Кілька досліджень показали, що застосування внутрішньовенного епопростенолу ефективно з точки зору гемодинамічної відповіді у пацієнтів із середнім або важким рівнем PPH, проте користь для виживання чітко продемонстровано. 1,3,24 Його застосування обмежується багатьма побічними ефектами, включаючи інфекційні та тромботичні ускладнення, пов'язані з внутрішньовенним введенням препарату. Два новіших аналога простацикліну, ймовірно, будуть привабливими потенційними альтернативами завдяки їх простоті введення (трепростініл, введений підшкірно, та ілопрост, що вводиться інгаляційно). 3.22 Селексипаг, перша пероральна форма селективного агоніста рецепторів простацикліну, також, ймовірно, буде гарною альтернативою, але досі не був протестований у певній групі пацієнтів з ППГ.
Антагоністи рецепторів ET-1
У цій категорії доступні кілька молекул, що вводяться перорально. Бозентан, антагоніст, що блокує рецептори ET-1A та ET-1B, покращує симптоми, гемодинамічні параметри та надав багатьом пацієнтам доступ до HT. 25 Його застосування не рекомендується при помірній та важкій дисфункції печінки через потенційну гепатотоксичність. Досвід застосування амбрізентану, селективного антагоніста рецепторів ЕТ-1А, є слабким, але може бути ефективною альтернативою без продемонстрованої печінкової токсичності. 26 Macitentan, який також блокує рецептори ET-1A та ET-1B, широко застосовується через зменшену токсичність печінки та сприятливий вплив на виживання. 27
Інгібітори PDE-5
Інгібітори PDE-5 працюють, блокуючи деградацію циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ), що бере участь у метаболізмі NO, та індукуючи розслаблення клітин гладких м’язів у легеневих артеріолах. Доступні три молекули: силденафіл, тадалафіл та варденафіл. Невеликі серії показали, що оральний силденафіл знижує RVP та mPAP у пацієнтів з PPH. 22,28 Інші дві новіші молекули мають більший термін дії і, здається, однаково ефективні. 1 Силденафіл та тадалафіл - єдині дві молекули, що продаються у Швейцарії.
Інші методи лікування
Дієта з низьким вмістом солі та діуретики даються у разі перевантаження рідини. ПОРАДИ слід розглядати з обережністю пацієнтам із ППГ і протипоказані при важких формах через ризик серцевої недостатності. Слід уникати застосування бета-адреноблокаторів, які часто використовуються для лікування портальної гіпертензії, у пацієнтів з ППГ через їх потенційно шкідливий гемодинамічний ефект. 2
Пересадка печінки
Наявність серйозного PPH або помірного PPH, який не піддається медикаментозному лікуванню, є протипоказанням до HT через надмірну періопераційну захворюваність та смертність, з ризиком серцевої недостатності та трансплантації печінки після TH. Вже старі дані показали, що наявність mPAP> 35 мм рт. 29 Більш нещодавні дані показали сприятливий рівень виживання у пацієнтів з помірним рівнем PPH, що реагували на медичне лікування, націлюючи mPAP -5 перед операцією, 3,30 з інколи навіть регресією або навіть зникненням PPH після TH. Як і у випадку з PHS, пацієнтам з помірною PPH також надається пріоритет у списку очікування на основі оцінки MELD, за умови поліпшення гемодинамічних показників при лікуванні. 13.31
Висновок
Двома найпоширенішими ускладненнями захворювання печінки є SHP та HPP. Наявність портальної гіпертензії є вирішальним елементом у патогенезі цих двох захворювань, проте різниться з точки зору патофізіології, діагностики та лікування. Залежно від ступеня тяжкості ці дві патології можуть впливати на загальний прогноз пацієнтів, а також на їхні шанси на розвиток ГТ. Тому важливо ретельно перевірити ці дві умови у кандидатів у НТ. Після встановлення діагнозу та розпочатого відповідного лікування НТ слід проводити лише тим пацієнтам, які найбільше принесуть користь.
Конфлікт інтересів:
Автори не заявили про конфлікт інтересів стосовно цієї статті.
Практичні наслідки
▪ Печінково-легеневий синдром проявляється тріадою, яка пов’язує аномальну артеріальну оксигенацію, внутрішньолегеневі судинні розширення та захворювання печінки
▪ Медикаментозне лікування печінково-легеневого синдрому розчаровує, і лише трансплантація печінки рятує життя, з чудовими показниками виживання, якщо гіпоксемія перед трансплантацією не надто важка
▪ Лише правильна катетеризація серця може встановити точний діагноз портолегеневої гіпертензії
▪ Медикаментозне лікування портолегеневої гіпертензії базується на застосуванні аналогів простацикліну, антагоністів рецепторів ендотеліну-1 та інгібіторів фосфодіестерази 5 типу.
▪ Помірна портолегенева гіпертензія не є протипоказанням до трансплантації печінки у разі належної реакції на лікування