Глава 11 - Документ DOC
Документи
МОНОГЕННІ ХВОРОБИ Моногенні хвороби - це хвороби, спричинені мутаціями одного гена; ці мутації передаються послідовно поколіннями за менделівським типом: аутосомно-домінантний, аутосомно-рецесивний або зчеплений з Х. Тому моногенні хвороби також називаються менделівськими хворобами1 і перераховані в каталозі Менделівської спадщини (MIM), який редагував професор Віктор МакКузік ( останнє видання, 12-е, було надруковане у 1998 р.); Інтернет-версія OMIM постійно оновлюється та доступна у всьому світі (див. рамку 5.4). OMIM містить близько 14 000 фенотипів і генів, з яких близько 10 000 записів відповідають моногенним захворюванням. Моногенні хвороби є однією з основних категорій генетичних захворювань як за кількістю, так і за частотою, а також за важливими наслідками для захворюваності та смертності, особливо у дітей. Більшість моногенних захворювань клінічно проявляються в неонатальному періоді або в дитячому віці. Лише близько 10% відомих моногенних захворювань клінічно починаються після статевого дозрівання і лише близько 1% з них після закінчення репродуктивного періоду.
МОЛЕКУЛЯРНІ ТА БІОХІМІЧНІ ОСНОВИ МОНОГЕННИХ ХВОРОБ.
Загальні характеристики та критерії передачі кожної з цих підгруп хвороби були представлені в главі 5.
2 Молекулярна медицина намагається пояснити механізми, за допомогою яких певна генетична модифікація визначає той чи інший клінічний фенотип. У главі 6 було представлено природу та механізми утворення мутацій; цей підрозділ зосереджений головним чином на розумінні наслідків, які мутації можуть мати на кількість та функції генного продукту, а також на поясненні причин, чому ці зміни є або не є патогенними для певної клітини, яка знаходиться на певній стадії розвитку. Ми можемо виділити чотири категорії впливу мутацій на функції кодованих білків: мутації з втратою функції, мутації з посиленням функції, мутації з набуттям нової функції та мутації, що призводять до аномальної часової експресії (гетерохронна експресія) або просторової експресії (ектопічна експресія). Рідше застосовувана класифікація в даний час ділить мутантні алелі на: нульові або аморфні алелі (які не продукують жодного білка), гіпоморфні алелі (які виробляють невелику кількість білка або білка з низькою активністю), гіперморфні алелі кодують підвищену кількість білка або білка з підвищеною активністю), неоморфні алелі (які кодують білки з новою активністю) та антиморфні алелі (які антагонізують активність нормального алелю).
Слід зазначити, що між деякими генами та однією з категорій мутацій, представлених вище, немає переважної асоціації. Як результат, один і той самий рід може страждати як мутаціями із втратою функції, так і мутаціями з посиленням функції, і наслідки цих мутацій можуть бути виражені внаслідок виробництва різних захворювань, таким прикладом є мутації гена RET. Цей ген кодує трансмембранний рецептор фактора росту нейрональних клітин гліальних клітин (GDNF). Різні мутації із втратою функції білка RET призводять до хвороби Гіршпрунга (OMIM 142623), що характеризується відсутністю кишкових постгангліонарних нейронів, що призводять до вродженого мегаколону та хронічного запору. Однак інші специфічні мутації мають функцію набуття функції, що спричиняє підвищену реактивність рецептора до ліганду або навіть його активацію за відсутності GDNF. Ці мутації призводять до різних генетичних захворювань, таких як сімейні медулярні карциноми щитовидної залози або множинні ендокринні новоутворення типу 2. Є нарешті деякі серйозні мутації, які можуть спричинити одночасне виникнення цих захворювань, що припускає, що одна і та ж мутація може мати різний вплив на різні тканини.
Багато моногенних захворювань пов'язують значну клінічну мінливість навіть у межах однієї сім'ї, в якій уражені члени є носіями однієї і тієї ж мутації. Це передбачає втручання інших генетичних генів, які модифікують клінічний фенотип (модифікуючі гени), або деяких факторів навколишнього середовища. Прикладом модифікуючого гена є ген PLA2G2A, який кодує фосфоліпазу А2. Різні алельні варіанти цього гена змінюють кількість аденоматозних поліпів, що розвиваються у осіб з сімейним аденоматозним поліпозом (FAP OMIM 175100). Інший модифікуючий ген, розташований у хромосомі 19q13.2-13.4, може впливати на тяжкість клінічних проявів при муковісцидозі (OMIM 219700).
1. МУТАЦІЇ З ВТРАТОЮ ФУНКЦІЇ Втрата функції білка, кодованого мутантним геном, є найпоширенішим способом генетичної модифікації викликає захворювання. Існує багато типів мутацій, які можуть зменшити або скасувати функцію генного продукту (див. Розділ 6.B.1). Це можуть бути: затримки або вставки, що змінюють рамку зчитування (зсув кадрів), нісенітні мутації, що викликають синтез усіченого білка, мутації з чуттям (missens), які замінюють амінокислоту, необхідну для активності білка, мутації в регуляторних областях гена.; Іноді можуть відбуватися навіть епігенетичні зміни, такі як ослаблення генної активності шляхом гіперметилювання (а отже, інактивації) промоторної області. Мутації із втратою функції, як правило, пов'язані з рецесивною передачею, оскільки у гетерозиготних особин (Na) нормальний алель здатний забезпечити достатню кількість функціонального білка самостійно, і в більшості випадків організм функціонує лише нормально.
3 з 50% рівня активності гена. Однак є деякі генні мутації, відносно невеликі за кількістю, для яких зниження рівня активності на 50% спричинює появу аномального фенотипу. Такі ситуації, що позначаються терміном гаплонедостатність, трапляються особливо тоді, коли закодований білок необхідний у великих кількостях (клітини нормально функціонують на максимальному рівні транскрипції). Прикладом може бути ген гена еластину, мутації якого беруть участь у виробництві. надклапанний аортальний стеноз (OMIM 185500). У гетерозиготних осіб при таких мутаціях більшість тканин, багатих еластином (шкіра, легені, судини), функціонують нормально, але надклавинна аорта зазнає прогресивного процесу стенозу, що може вимагати хірургічної корекції.
Мутації, пов'язані з явищем гаплонедостатності, як правило, передаються переважно і асоціюють високий ступінь змінної виразності. У разі білків, які функціонують як димери (гомо- або гетеродимери) або в мультимерних комплексах, мутації із втратою функції можуть призвести не тільки до зміни активності поліпептиду, але й до продукування нормальних алельних або навіть неалельних генів. Більш відомими в цій категорії є мутації генів колагену, які будуть розглянуті в наступному підрозділі. Фібрилярний колаген, основний компонент сполучної тканини, організований у вигляді потрійних спіральних поліпептидних ланцюгів, або гомотримерних, або гетеротримерних. Аномальний поліпептид, який утворює потрійну спіраль з двома нормальними поліпептидами, призведе до зміни активності всього комплексу; як результат, такі мутації можуть значно зменшити кількість функціонального колагену нижче 50%.
У цих випадках мутації вважаються домінуючими негативними ефектами: зберігається здатність синтезувати функціональний білок, але з аномальною активністю. Домінантні негативні мутації, як правило, матимуть більш серйозні фенотипові наслідки, ніж інші мутації того самого гена, які повністю скасовують його активність (нульові мутації) і передаються за простою домінантною схемою (рис. 11.1). Фенотипічні ефекти мутацій із втратою функції значною мірою залежать від ступеня втрати функції і, отже, від рівня залишкової активності продукту гена. Наприклад, багато замін амінокислот можуть мати дуже незначний вплив на функцію білка, тоді як інші можуть повністю скасувати нормальну функцію. Мутації із втратою функції можуть впливати на один або обидва алелі. У другій ситуації уражаються особини, але мутації двох алелів часто можуть бути різними, досягаючи статусу гетерозиготних сполук. Якщо обидві мутації спричиняють втрату функції, але в різних пропорціях, алель, що має найменший сильний ефект, буде диктувати рівень залишкової активності і, отже, тяжкість людини