Глюкокортикоїди, 11β-гідроксистероїддегідрогеназа типу 1 та вісцеральне ожиріння

Оділ Польмієр-Лакруа 1, Сандрін Буллу-Ціокка 2, 3, Шарль Олівер 2, 3, Енн Дутур 2, 3 і Мішель Гріно 1 *

типу

1 Лабораторія функціональних взаємодій у нейроендокринології, UFR медицини Північний сектор, Інститут Жана Роше, Університет Середземномор'я, бульвар П'єра Драмара, 13916 Марсель Седекс 20, Франція
2 Лабораторія функціональних взаємодій у нейроендокринології, UFR медицини Північний сектор, Інститут Жана Роше, Університет Середземномор'я, бульвар П'єра Драмара, 13916 Марсель Седекс 20, Франція
3 Відділення ендокринології, метаболічних захворювань та харчування, Північна лікарня, 13015, Марсель, Франція

Важливість глюкокортикоїдів у розвитку та підтриманні ожиріння, а також генезу його метаболічних та серцево-судинних ускладнень сьогодні добре визнана. Існування нормальної концентрації кортизолу в циркуляції у людей із ожирінням підвищувало ймовірність відхилень у місцевому метаболізмі глюкокортикоїдів, особливо в жировій тканині. Нещодавній набір даних продемонстрував у цій тканині надмірну експресію 11β-гідроксистероїддегідрогенази типу 1, ферменту, який перетворює кортизон (неактивний) в кортизол (активний). Це надмірне вираження породжує місцевий гіперкортицизм. Розробка специфічних інгібіторів 11β-гідроксистероїддегідрогенази типу 1 може представляти новий підхід до лікування вісцерального ожиріння та його ускладнень.

Глюкокортикоїди причетні як патофізіологічний медіатор ожиріння та супутні метаболічні та серцево-судинні ускладнення. У пацієнтів із ожирінням спостерігається нормальний рівень циркулюючого кортизолу, пов’язаний із збільшенням вироблення та деградації глюкокортикоїдів. Однак було продемонстровано, що місцеве вироблення активного кортизолу з неактивного кортизону, керованого 11β-гідроксистероїддегідрогеназою типу 1, перебільшено в жировій тканині пацієнтів із ожирінням. Такий місцевий гіперкортицизм може бути причиною посиленої диференціації адипоцитів та посиленої секреції вільних жирних кислот та інших речовин, що беруть участь у метаболічних та серцево-судинних ускладненнях, що спостерігаються при ожирінні.

Зростання поширеності ожиріння, що призводить до розмови про справжню глобальну епідемію, та її асоціація з вищим ризиком захворюваності та смертності роблять цей стан справжнім пріоритетом охорони здоров'я. Ожиріння пов'язане з багатьма захворюваннями, включаючи високий кров'яний тиск, ішемічну хворобу серця, дисліпідемії та діабет. Частота цих ускладнень зростає, коли надлишок жирової тканини знаходиться в черевній області, особливо навколо нутрощів [1]. Фактори, відповідальні за вісцеральне розташування надлишкового жиру, до кінця не вивчені. Однак відхилення в регуляції або дії глюкокортикоїдів (кортизолу) можуть зіграти важливу роль. Дійсно, відомо, що у пацієнтів, які страждають на синдром Кушинга або отримують хронічне лікування глюкокортикоїдами, збільшується вісцеральна жирова маса. Це явище обумовлене впливом глюкокортикоїдів на диференціювання преадипоцитів в адипоцити, ліпогенезом, індукованим ліпопротеїновою ліпазою, та ліполізом, індукованим гормоночутливою ліпазою (→) (Фігура 1).

(→) м/с 2000, n ° 6-7, с. 828

Механізми дії 11 β -HSD-1 та глюкокортикоїди в жировій тканині та їх наслідки для розвитку вісцерального ожиріння та його ускладнень. Схематичне зображення адипоцита. Глюкокортикоїди впливають на диференціацію преадипоцитів на адипоцити, ліпогенез, індукований ліпопротеїновою ліпазою (LPL), та ліполіз, індукований гормоночутливою ліпазою (HSL). TNFα: фактор некрозу пухлини α; АГТ: ангіотензиноген; PAI-1: інгібітор активатора плазміногену-1; TG: тригліцериди; GLA: вільні жирні кислоти.

Ізоформи 11 β -HSD. Тип 1 - двонаправлений; він діє або як редуктаза, що виробляє кортизол з його неактивного метаболіту, кортизону, або як дегідрогеназа, яка інактивує кортизол. Тип 2 проявляє виключно дегідрогеназоподібну активність.

Ген ізоформи типу 2, розміром 6,2 кб, розташований у хромосомі 16 при q22, має п’ять екзонів і коди для білка 44 кДа. Фермент присутній в ендоплазматичній сітці та в перинуклеарній зоні; його діяльність залежить від НАД. 11β-HSD-2 проявляє виключно активність дегідрогеназного типу. 11β-HSD-2 присутній у тканинах-мішенях альдостерону, а саме нирках, товстій кишці та потових залозах; його виняткова роль полягає у захисті мінералокортикоїдного рецептора від дії кортизолу. Таким чином, кортизон, що утворюється під дією 11β-HSD-2 в нирках, буде служити субстратом для 11β-HSD-1 в інших тканинах [3, 4].

У пацієнтів із ожирінням секреція і кліренс кортизолу збільшуються, що призводить до нормальної або навіть зниженої концентрації в циркуляції [5]. Збільшення секреції кортизолу можна пояснити або хронічною стимуляцією центральних регуляторних факторів [6], або зменшенням негативного зворотного зв'язку глюкокортикоїдів [7]. Підвищений кліренс кортизолу, ймовірно, є результатом збільшення активності 5α-редуктази та зменшення активності 11β-дегідрогенази в печінці [8].

(→) м/с 1999, n ° 11, с. 1276

Для людини вивчення регуляції 11β-HSD-1 в жировій тканині очевидно складніше. Однак було показано, що активність редуктази 11β-HSD-1 збільшується у вісцеральній жировій тканині порівняно з підшкірно-жировою клітковиною суб'єкта нормальної ваги та в підшкірній жировій клітковині пацієнта з ожирінням порівняно з нормальною вагою [5, 11–13]. У підшкірній жировій тканині пацієнтів із ожирінням спостерігається позитивна кореляція між активністю 11β-HSD-1 та індексом маси тіла [8]. Додатково ми продемонстрували шляхом гібридизації на місці напівкількісні, підвищені концентрації мРНК 11β-HSD-1 в жировій тканині черевної порожнини пацієнтів із ожирінням, як в адипоцитах підшкірної жирової клітковини, так і в адипоцитах і стромі вісцеральної жирової тканини [14] (Малюнок 3).

На закінчення, нові дані про місцевий метаболізм кортизолу в жировій тканині дозволяють краще зрозуміти роль глюкокортикоїдів у ожирінні та його ускладненнях і можуть призвести до нових терапевтичних підходів шляхом розробки специфічних інгібіторів 11β-. HSD-1.

Список літератури

  1. Хвиля Дж. Статева диференціація, визначальний фактор у формах ожиріння. Med Press 1947; 30: 339–40. [Google Scholar]
  2. Бамбергер CM, Schulte HM, Chrousos GP. Молекулярні детермінанти функції рецепторів глюкокортикоїдів та чутливість тканин до глюкокортикоїдів. Endocrinol Rev 1996; 17: 245–61. [Google Scholar]
  3. Томлінсон Дж. В., Стюарт П.М. Метаболізм кортизолу та роль 11β-гідроксистероїддегідрогенази. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2001; 15: 61–78. [Google Scholar]
  4. Уокер БР. Метаболізм стероїдів при метаболічному синдромі X. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2001; 15: 111–22. [Google Scholar]
  5. Rask E, Olsson T, Soderberg S, et al. Специфічна для тканин порушення регуляції метаболізму кортизолу при ожирінні людини. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 1418–21. [Google Scholar]
  6. Björntorp P, Rosmond R. Метаболічний синдром: нейроендокринний розлад? Br J Nutr 2000; 83: S49–57. [Google Scholar]
  7. Jessop DS, Dallman MF, Fleming D, Lightman SL. Стійкість до зворотного зв'язку з глюкокортикоїдами при ожирінні. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 4109–14. [Google Scholar]
  8. Rask E, Walker BR, Söderberg S, et al. Тканиноспецифічні зміни периферичного метаболізму кортизолу у жінок із ожирінням: підвищення активності жирової 11β-гідроксистероїддегідрогенази типу 1. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 3330–6. [Google Scholar]
  9. Livingstone DEW, Jones GC, Smith K, et al. Розуміння ролі глюкокортикоїдів у ожирінні: специфічні для тканини зміни метаболізму кортикостерону у щурів Цукера із ожирінням. Ендокринологія 2000; 141: 560–3. [Google Scholar]
  10. Masuzaki H, Paterson J, Shinyama H, et al. Трансгенна модель вісцерального ожиріння та метаболічного синдрому. Science 2001; 294: 2166–70. [Google Scholar]
  11. Katz JR, Mohamed-Ali V, Wood PJ, Yudkin JS, Coppack SW. Дослідження in vivo кортизолкортизонового човника в підшкірній жировій тканині черевної порожнини. Clin Endocrinol 1999; 50: 63–8. [Google Scholar]
  12. Буяльська І.В., Кумар С, Стюарт П.М. Чи відображає центральне ожиріння хворобу сальника Кушинга? Lancet 1997; 349: 1210–3. [Google Scholar]
  13. Буяльська І.Й., Кумар С., Хьюінсон М., Стюарт П.М. Диференціація жирових стромальних клітин: ролі глюкокортикоїдів та 11β-гідроксистероїддегідрогенази. Ендокринологія 1999; 140: 3188–96. [Google Scholar]
  14. Paulmyer-Lacroix O, Boullu S, Oliver C, Alessi MC, Grino M. Експресія мРНК, що кодує 11β-гідроксистероїддегідрогеназу типу 1 в жировій тканині пацієнтів із ожирінням: дослідження гібридизації in situ. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 2701–5. [Google Scholar]
  15. Буяльська І.Й., Уокер Е.А., Хьюінсон М., Стюарт П.М. Перехід дегідрогенази на активність редуктази 11β-гідроксистероїддегідрогенази типу 1 при диференціації жирових жирових клітин строми людини. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 1205–10. [Google Scholar]
  16. Bastelica D, Morange P, Berthet B, et al. Стромальні клітини є основними клітинами, що продукують інгібітор-1-активатор плазміногену в людському жирі: докази відмінностей між вісцеральними та підшкірними відкладеннями. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002; 22: 173–8. [Google Scholar]
  17. Seckl JR, Walker BR. 11β- гідроксистероїддегідрогеназа типу 1: тканиноспецифічний підсилювач глюкокортикоїдної дії. Ендокринологія 2001; 142: 1371–6. [Google Scholar]
  18. Weaver JU, Thaventhiran L, Noonan N, et al. Вплив заміщення гормону росту на метаболізм кортизолу та чутливість до глюкокортикоїдів у дорослих з гіпофізом. Clin Endocrinol (Oxf) 1994; 41: 639–48. [Google Scholar]
  19. Berger J, Tanen M, Elbrecht A, et al. Активовані проліфератором пероксисоми рецептори-γ ліганди інгібують експресію та активність адипоцитів 11β-гідроксистероїддегідрогенази типу 1. J Biol Chem 2001; 276: 12629–35. [Google Scholar]
  20. Келлі IE, Han TS, Walsh K, Lean MEJ. Вплив сполуки тіазолідиндіону на жир у організмі та розподіл жиру у пацієнтів із діабетом 2 типу. Догляд за діабетом 1999; 22: 288–93. [Google Scholar]

Список малюнків

Механізми дії 11 β -HSD-1 та глюкокортикоїди в жировій тканині та їх наслідки для розвитку вісцерального ожиріння та його ускладнень. Схематичне зображення адипоцита. Глюкокортикоїди впливають на диференціацію преадипоцитів на адипоцити, ліпогенез, індукований ліпопротеїновою ліпазою (LPL), та ліполіз, індукований гормоночутливою ліпазою (HSL). TNFα: фактор некрозу пухлини α; АГТ: ангіотензиноген; PAI-1: інгібітор активатора плазміногену-1; TG: тригліцериди; GLA: вільні жирні кислоти.

Ізоформи 11 β -HSD. Тип 1 - двонаправлений; він діє або як редуктаза, що виробляє кортизол з його неактивного метаболіту, кортизону, або як дегідрогеназа, яка інактивує кортизол. Тип 2 проявляє виключно дегідрогеназоподібну активність.

Поточні показники використання показують сукупний підрахунок переглядів статей (повнотекстові перегляди статей, включаючи перегляди HTML, завантаження PDF та ePub, відповідно до наявних даних) та подання тез на платформі Vision4Press.

Дані відповідають використанню на платформі після 2015 року. Поточні показники використання доступні через 48–96 годин після публікації в Інтернеті та оновлюються щодня по днях тижня.

Початкове завантаження метрик може зайняти деякий час.