Гормональні рецептори проти старіння Товариства Макса Планка

Caenorhabditis elegans: Ідеальна модель організму для вікових досліджень

Аскарида Caenorhabditis elegans живе недовго - через 20 днів це зазвичай закінчується. Це робить його ідеальним об’єктом дослідження для вчених, оскільки вони можуть вивчити весь життєвий цикл хробака за короткий проміжок часу (Рис. 1). Крім того, геном організму, який складається з менш ніж тисячі клітин, був повністю проаналізований, і багато генів глистів також зустрічаються в подібній формі у людей. Тому дослідники з Інституту біології старіння Макса Планка хочуть використовувати Caenorhabditis elegans з’ясувати, як гормони контролюють старіння. Їх особливо цікавлять рецептори гормонів у клітинному ядрі, які регулюють активність метаболічних генів.

Рис. 1: Життєвий цикл Caenorhabditis elegans. За сприятливих умов нематода проходить різні стадії розвитку і швидко прогресує (за 3-5 днів) від стадії ембріона через чотири стадії личинок (L1 - L4) до дорослого хробака (оптимальна температура навколишнього середовища: 15 - 20 ° C). Потім дорослі глисти живуть ще 2-3 тижні.

Зменшене споживання калорій може мати продовжуючий ефект

Зменшення споживання калорій безпосередньо впливає на наше довголіття. У спеціалізованій літературі це називається “обмеженням дієти” або “обмеженням дієтичних калорій” (тут коротше “дієта”). Дієта може вплинути на здоров’я та тривалість життя різних організмів, а також збільшити тривалість життя глистів, мух та гризунів. Однак зменшення споживання калорій не повинно призводити до недоїдання. Однак основні механізми все ще не повністю зрозумілі. Наукові дані свідчать, що дієта знижує температуру тіла, рівень інсуліну та жирових відкладень у людей. Крім того, покращений рівень холестерину та ліпідів свідчить про знижений ризик серцево-судинних захворювань. І навпаки, звичайно, занадто велике споживання калорій може бути фактором ризику для вікових захворювань, таких як ожиріння, діабет, хвороби серця, нейродегенерація та рак. Описане тут дослідження пропонує важливі докази того, що рецептори гормонів регулюють збільшення тривалості життя, пов'язане з дієтою.

Рецептори гормону контролюють наш процес старіння

Описані в дослідженні рецептори гормонів - це білки, які знаходяться в клітинному ядрі і зв’язують певні сигнальні молекули, в даному випадку гормони [2, 3]. Кожен рецептор має дуже специфічний сайт зв'язування для відповідної сигнальної молекули. Як тільки він зв'язується з рецептором, він активується і запускає особливі процеси сигналізації. Розглянуті тут рецептори конкретно впливають на експресію, тобто включення та вимкнення, окремих генів або генних груп у клітинному ядрі і, таким чином, контролюють клітинний розвиток та метаболічні програми.

Результати дослідників Кельна показують, що рецептор гормону NHR-62 повинен бути активним, щоб зменшене споживання калорій мало ефект, що продовжує життя. Живе з активним NHR-62 Caenorhabdititis elegans при зменшенні споживання калорій на чверть свого нормального життя довше. Ці дані дають перші докази того, що ядерний рецептор NHR-62 відповідає за продовження життя, спричинене дієтою. Очевидно, існує гормон, який ще не ідентифікований, який контролює тривалість життя хробака за допомогою цього самого рецептора. Якщо цей гормон ідентифікувати, його можна ввести глисту і, таким чином, можливо, продовжити термін його життя навіть без обходу за рахунок зменшення калорій. Рецептор гормону NHR-62 виробляється в різних клітинах, включаючи нервові клітини та клітини кишечника.

Аналіз транскриптома, тобто вимірювання та порівняння цілості всіх молекул РНК (мРНК), що виробляються в клітині, також показав, що дієта має значний вплив на активацію генів. З приблизно 20 000 генів хробака близько 3 000 змінюють свою активність, близько 600 з яких регулюються лише NHR-62. Тому існує, мабуть, багато інших генів, які впливають на тривалість життя і, можливо, регулюють загальну тривалість життя в мережі. Дослідники Макса Планка також підозрюють, що такі рецептори гормонів не тільки контролюють максимальний вік аскариди, але й вік людей; він має рецептор, подібний до NHR-62, позначений HNF-4a.

Харчування впливає на тривалість життя по-іншому. Ще одне дослідження вчених показало, що глисти без іншого рецептора гормону, NHR-8, з одного боку, довше залишаються в своєрідній "передпухлій" молодіжній стадії, перш ніж вони повністю виростуть [3] . З іншого боку, вони також гинуть раніше, ніж тварини з активним рецептором. Рецептори NHR-8 знаходяться в ядрі кишкових клітин (Рис.2), він відповідає за баланс холестерину в організмі. Без нього черв’як не може виробляти достатню кількість стероїдних гормонів із холестерину, а отже, згодом стає статевозрілим. Крім того, його жировий обмін змінюється, а отже, загальна тривалість життя зменшується. Як і у NHR-62, у людини також є споріднені гомологічні гени NHR-8. Отже, метаболізм холестерину може мати прямий вплив не тільки на фізичний розвиток, а й на тривалість життя людини.

Рис.2: Рецептор NHR-8, злитий із зеленим флуоресцентним білком GFP, експресується в клітинах кишечника Caenorhabditis elegans і в основному знаходиться в ядрі. Показаний тут черв’як знаходиться у стадії личинки L3. Шкала шкали: 20 мкм. Зліва: Повне зображення нематоди за допомогою флуоресцентного мікроскопа. Накопичення злитих рецепторів (NHR-8-GFP) чітко впізнається за зеленими крапками. Справа: Збільшення зору зліва, щоб було зрозуміло, що рецептор знаходиться лише в ядрі клітин кишечника. Кишечник простягається по обидва боки вздовж основної осі тіла.

Описані тут результати вперше показують, що ядерні рецептори мають вирішальне значення для продовження тривалості життя при зниженому споживанні калорій, що передбачає як гормональний, так і метаболічний контроль тривалості життя та процесів старіння клітин та організмів на різному тлі, що впливає на гормональну активність з'являється.