Хіміопрофілактика та харчові фактори при раку прямої кишки SpringerLink
Хіміопрофілактика та харчування при колоректальному раку
Резюме
Анотація
вступ
Захворюваність та смертність від раку товстої кишки зменшилася за останні 10 років як в Австрії [1], так і в Німеччині [2]. Ця тенденція, ймовірно, в основному зумовлена кращою профілактикою, а також новими методами лікування. У Німеччині скринінгова колоноскопія була введена в 2002 році для людей віком від 55 років. В Австрії колоноскопія для людей старше 50 років була включена до «нового профілактичного медичного огляду», який набув чинності в 2005 році. Крім того, на профілактичних оглядах слід все частіше розглядати окремі життєві ситуації. Сюди входять рекомендації щодо харчування та фізичних вправ, які повинні спричинити зміну способу життя, що сприяє здоров’ю.
Незважаючи на всі ці заходи, рак товстої кишки все ще залишається другим за поширеністю раком у жінок та третім за поширеністю у чоловіків [1]. Харчові звички та спосіб життя відіграють вирішальну роль у здоров’ї кишечника. Збільшується кількість даних, що показують, що висококалорійна дієта, червоне та перероблене м’ясо, куріння, а також відсутність фізичних вправ пов’язані з розвитком раку товстої кишки [3]. У цій статті ми хочемо обговорити можливості профілактики раку товстої кишки з точки зору харчування, а також медикаментозного лікування, зокрема ацетилсаліцилової кислоти (АСК; аспірин).
Ацетилсаліцилова кислота
Збільшуються когортні дослідження та дослідження випадків, а також перспективні рандомізовані клінічні дослідження, що демонструють захисний ефект АСК на розвиток колоректального раку [4, 5]. Велика кількість досліджень, які в основному вивчали АСК для профілактики серцево-судинних захворювань, показали довгостроковий ефект для профілактики раку прямої кишки, навіть у низьких дозах. Одним з найважливіших і найбільших рандомізованих досліджень, яке тут згадується як приклад, є дослідження здоров’я жінок із США, в якому взяли участь майже 40 000 здорових добровольців [6]. Прийом 100 мг АСК через день протягом 10 років не показав зниження ризику розвитку раку прямої кишки (RR 0,97; 95% довірчий інтервал [ДІ]: 0,77–1,24; стор = 0,83). Подальший аналіз через 18 років показав зниження частоти розвитку колоректального раку (HR 0,80; 95% ДІ: 0,67-0,97; стор = 0,02) і зокрема зменшення проксимального колоректального раку [7]. З іншого боку, підвищений ризик шлунково-кишкових кровотеч та виразки шлунка. Тут застосовується наступне: Відмінності у групі плацебо та групи АСК обмежені фазою дослідження; у період після фази дослідження ліки більше не мали додаткових негативних ефектів.
В даний час предметом дослідження є обговорення оптимальної дози для уникнення побічних ефектів, таких як шлунково-кишкові кровотечі та виразки або геморагічні інсульти, але не для зменшення хіміопрофілактичного ефекту. Як приклад, дослідження додавання аспірину, яке порівнює АСК у дозах 300 та 100 мг для третинної хіміопрофілактики твердих пухлин проти плацебо [8], та дослідження CaPP3, в якому різні дози АСК у пацієнтів із синдромом Лінча бути обстеженим, згаданим (подробиці див. нижче; [9]).
Мета-аналіз Дулея та співавт. Надає початкову інформацію про ефект та профіль ризику різних потенційних хіміопрофілактичних речовин. [10]. В аналізі 15 рандомізованих досліджень, зосереджених на різних речовинах, таких як дієтичні добавки (вітаміни або кальцій), у яких порівнювались ефективність для третинної профілактики розвинених метахронних новоутворень та профіль безпеки окремих речовин, АСК з низькими дозами показала найкращі результати. Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗЗ), що не є АСК, мали кращі результати хіміопрофілактики, але вони мали гірший профіль ризику. Висока доза АСК була порівнянна з АСК за своїм хіміопрофілактичним ефектом, але вона також мала гірший профіль ризику.
Персоналізовані ліки та ацетилсаліцилова кислота
При прийомі АСК найкраще проводити оцінку ризику для кожного окремого пацієнта. Люди старше 70 років мають підвищений ризик шлунково-кишкових кровотеч, тому повинні приймати лише дуже низькі дози від 75 до 100 мг, якщо взагалі [5, 8]. Через збільшення даних про захисний ефект тривалого прийому низьких доз АСК (75-300 мг) на рівень раку товстої кишки, які також з'явилися в ході досліджень з профілактики серцево-судинних захворювань, Робоча група з профілактичних служб США зробила рекомендацію щодо використання АСК видається людям у віці від 50 до 69 років, які мають високий ризик серцево-судинних захворювань, але низький ризик шлунково-кишкових кровотеч. Тому ця рекомендація є першою для когорти пацієнтів, які приймають препарат без підвищеного ризику розвитку раку прямої кишки.
Загальногеномні дослідження асоціації показують, що пацієнти з однонуклеотидними поліморфізмами (SNP) генів, які відіграють певну роль в метаболізмі АСК або беруть участь у сигнальному шляху WNT/β-катеніну, по-різному реагують на АСК. Дослідження медичних сестер та дослідження медичних працівників були використані як основа для цих досліджень асоціацій.
SNP rs6983267 на хромосомі 8q24 пов'язаний із зв'язуванням з ДНК факторів транскрипції TCF7L2 та β - катеніну та регуляцією найближчого онкогену c-MYC. Якщо присутній T - алель, зв'язування факторів транскрипції знижується, G - алель призводить до конститутивно активного зв'язування та збільшення експресії c - MYC. Таким чином, гомозиготність щодо алелю G збільшує ймовірність розвитку раку прямої кишки в 1,5 рази [11]. При регулярному прийомі АСК було показано, що захисний ефект АСК набуває чинності лише у осіб з принаймні одним Т-алелем і лише в підгрупі з експресією ядерного β-катеніну [12]. Одним з пояснень цього може бути те, що вплив АСК на інгібування синтезу простагландинів також сприяє зменшенню пулу β-катенінів [13, 14].
На хромосомі 12p12.3 є 2 додаткові SNP (rs2965667 та rs10505806) "нижче за течією" мікросомальної глутатіон-S-трансферази 1 (MGST1), ген, який має гомології з простагландином Е-синтазою (MGST1L1). Залежно від генотипу SNP, регулярний прийом АСК або вживання інших НПЗЗ асоціюється зі зниженим або підвищеним ризиком розвитку раку прямої кишки. Автори припускають, що MGST1 так само, як MGST1L1 беруть участь у залежних від НПЗЗ змінах простагландину, а також у сигнальному шляху WNT/β-катеніну і тим самим впливають на канцерогенез [15].
Точкова мутація в каталітичній субодиниці α фосфатидилінозитол-3-кінази (PIK3CA) також збільшує рівень виживання при прийомі АСК, але не дикого типу, як показує дослідження здоров’я медсестер [16]. Однак ці дані не ясні. Голландське дослідження, яке також вивчало вплив статусу мутації PIK3CA та споживання АСК на рівень виживання, показало протилежні ефекти [17]. Два подальших дослідження, одне з Ірландії та одне з Австралії та США, не виявили значного впливу споживання ASA та статусу мутації PIK3CA на рівень виживання, причому останнє також не покращило рівень виживання [18, 19]. Дослідження медичних сестер та дослідження медичних працівників також вивчали, як мутація BRAF впливає на пухлину. Таким чином, регулярний прийом АСК знижує ймовірність розвитку пухлини BRAF Wt. Це не стосувалося BRAF-мутованих пухлин [20]. Автори приходять до висновку, що BRAF-мутовані пухлини менше реагують на ASA. Нещодавнє дослідження з Нідерландів також прийшло до такого висновку: прийом АСК після діагностики раку збільшив рівень виживання для пухлин Wt-BRAF, але не для мутованих пухлин BRAF [21].
В рамках дослідження медичних сестер та дослідження медичних працівників експресія циклооксигенази 2 (Cox-2) або простагландинсинтази 2 також досліджувалась щодо рівня виживання хворих на рак товстої кишки. Якщо первинна пухлина демонструвала високу експресію Cox-2, кількість смертей, пов’язаних з раком товстої кишки, зменшувалась під час прийому АСК, але не в тому випадку, якщо пухлина демонструвала слабку або відсутність експресії Cox-2. Нещодавнє дослідження, проведене в Ірландії, побачило подібний ефект: висока експресія Cox-2 збільшила специфічне виживання раку товстої кишки [18]. Цей ефект не міг бути підтверджений у голландському дослідженні [17]. Підсумовуючи, можна сказати, що вплив АСК на сигнальний шлях WNT/β-катеніну та синтез простагландинів має вирішальний вплив на канцерогенез товстої кишки. Різні мутації генів у цих сигнальних шляхах також впливають на ефективність АСК.
Спадкові форми раку прямої кишки та (хіміо) профілактичні заходи
Західний спосіб життя як пусковий механізм для раку?
Західний спосіб життя, особливо дієта, відіграє важливу роль у генезі колоректального раку. Дослідження показали, що до 50% колоректальних карцином пов’язані з харчовими факторами, тоді як лише значно менша частка менше 10% є генетичною чи сімейною [29]. Вплив м'яса або м'ясних продуктів на розвиток раку прямої кишки обговорюється вже більше 30 років. Нещодавно ВООЗ оголосила червоне та перероблене м'ясо канцерогенами [30]. До перероблених м’ясних продуктів належать продукти, приготовані на грилі, в’ялені та копчені продукти. Вони майже напевно є канцерогенними для людини. Червоне м’ясо, швидше за все, є канцерогенним, включаючи м’ясо яловичини, свинини або баранини. Аналіз понад 800 епідеміологічних досліджень призвів до такого рішення.
М'ясо та рак товстої кишки
Для описаного ризику раку товстої кишки від споживання м’яса важливо розрізняти різні продукти. Карр та ін. написали з цього приводу всебічний метааналіз, в якому детально перераховані ризики колоректального раку для різних підтипів м’яса [31]. Особливо продукти з яловичини значно підвищують ризик раку товстої кишки залежно від споживаної кількості (RR = 1,24; 95% ДІ = 1,07–1,44). Однак для раку прямої кишки цієї асоціації не існує (RR = 0,95; 95% ДІ = 0,78–1,16). Споживання свинини, схоже, не збільшує ризик (RR = 1,07; 95% ДІ = 0,90-1,27). Незважаючи на зменшення ситуації з даними порівняно з яловичиною та свининою, для ягняти можна виявити підвищений ризик розвитку раку прямої кишки (RR = 1,24; 95% ДІ = 1,08–1,44). Натомість споживання м’яса птиці не пов’язане з підвищеним ризиком (RR = 0,96; 95% ДІ = 0,88–1,04). У найбільшому європейському проспективному дослідженні з питань харчування (European Prospective Investigation on Cancer and Nutrition - EPIC, див. Також табл. 2) було показано, що, крім вже відомих асоціацій переробленого червоного м'яса, споживання риби негативно пов'язане з раком товстої кишки (HR = 0,69; 95% ДІ = 0,54-0,88; [32]).
Харчовий статус тісно пов'язаний із споживанням їжі. На додаток до продуктів, описаних вище, є епідеміологічні докази того, що ожиріння, зокрема, становить ризик розвитку раку товстої кишки. Мета-аналіз Ма та співавт. показали взаємозв'язок між ризиком розвитку раку товстої кишки та ожирінням [33]. Порівняння ожиріння з нормальним ІМТ показало позитивну асоціацію (RR = 1,33; 95% ДІ = 1,24-1,42), окружність талії дала подібні результати (1,46; 95% ДІ = 1,38 -1.60). Підсумовуючи, можна сказати, що явища західного способу життя та дієти мають значний вплив на ризик захворювання. Зокрема, наслідки висококалорійної або жирної дієти, перш за все надмірної ваги, а також надмірна частка обробленого та червоного м’яса в раціоні призводить до профілактичних підходів у щоденному контакті з пацієнтами, оскільки зменшення ризику раку товстої кишки також представляється можливим.
Зниження ризику розвитку раку товстої кишки через харчові компоненти
На додаток до вищезазначених негативних асоціацій із споживанням м'яса, інтенсивно досліджувались і інші продукти харчування. Окрім молочних продуктів, є велика кількість даних про фрукти, овочі та, зокрема, клітковину.
Цікаві асоціації, такі як зворотна асоціація молока та молочних продуктів, з’явилися в результаті дослідження EPIC (табл. 2). Детальніше, споживання молока обернено пов'язане з колоректальним раком (HR для 200 г/добу 0,93; 95% ДІ = 0,89-0,98), при цьому ризик зменшується на 7% за кожні 200 г молока на день [ 34]. Це також стосується інших молочних продуктів, включаючи сир (0,87 AHR; 95% ДІ = 0,76-0,99) та йогурт (AHR = 0,86; 95% ДІ = 0,78– 0,95). Крім того, спостерігається відповідне зниження на 14% ризику колоректального раку на 400 г молочних продуктів на день. Здається, причиною є вміст кальцію. Лабораторні дослідження показали прямий вплив на епітеліальні клітини товстої кишки, де кальцій може активувати загибель клітин і впливати на диференціацію. Крім того, вплив інших компонентів, таких як лактоферин, вітамін D, різні жирні кислоти та молочнокислі бактерії, ще недостатньо з’ясований. Дослідження смертності від раку прямої кишки в рамках дослідження EPIC могло визначити лише захисний ефект йогурту [35].
Кишкові бактерії та рак товстої кишки
Як харчові добавки можуть впливати на здоров’я кишечника?
У майбутніх дослідженнях доведеться показати, чи можна і як результати експериментів на тваринах передавати людям. Однак ще одна частина загадки з’являється у великій таємниці, чому західна дієта пов’язана з підвищеним ризиком раку товстої кишки та загальних захворювань.
Скорочення
Скоригований коефіцієнт ризику/скоригований коефіцієнт ризику