Хлоровані парафіни Документація щодо цінності MAK німецькою мовою, 1990 р. - Основні довідкові роботи - Wiley

Хлоровані парафіни [Документація щодо цінності MAK німецькою мовою, 1990]

Анотація

Опубліковано в серії Небезпечні речовини, 16. Доставка, видання 1990 року

Стаття містить наступні розділи:

Загальний спосіб дії
Інформація про фармакокінетику
Досвід на людях
Експерименти на тваринах
- гостра токсичність
- Токсичність шкіри та слизової оболонки
- Субхронічна та хронічна токсичність
Дослідження репродукції та тератогенності
Дослідження генотоксичних ефектів
Дослідження щодо канцерогенної дії
До питання про значення MAK

подивитися. Розділ III B. списку цін MAK 1990 року

Дата останнього виправлення:

Додаткові цифрові позначення, які зазвичай додаються до торгової назви, не є однорідними на міжнародному рівні і позначають як середню довжину ланцюга, так і вміст хлору.

рідина до різних в'язких до твердих речовин

1 Токсичні ефекти та спосіб дії

Хлоровані парафіни (ХП) - це насичені нерозгалужені вуглеводні (довжина ланцюга С10–30) з різним ступенем хлорування (20–70% мас./Вміст хлору), для яких може бути надана лише усереднена інформація, навіть у випадку заявленої довжини ланцюга та вмісту хлору. Суміші, середня довжина ланцюгів і вміст хлору яких характеризуються числовими даними для торгової назви, використовуються в технічних цілях. Фізичний стан цих сумішей може варіюватися від рідкого до різного в’язкого до твердого. Невеликі кількості ізопарафінів та ароматичних речовин (0,5–1%), сліди тетрахлориду вуглецю, трихлорметану, дихлорметану або тетрахлоретену можуть походити з процесу виробництва. В якості стабілізаторів часто додають епоксиди жирних кислот, органотинові сполуки або оксиди свинцю. Якщо не зазначено інше, перелічені нижче токсикологічні дані отримували з використанням комерційно чистого хлорованого парафіну без додавання стабілізаторів.

У експериментах на тваринах неспецифічні симптоми інтоксикації, такі як пілоаррекція, атаксія, діарея та порушення координації, виникають після одноразового перорального застосування, але лише після високих доз хлористого парафіну з низькою ланцюгом. Тривале пероральне введення призводить головним чином до пошкодження печінки та нирок. Хлоровані парафіни C12, 60% хлору та C23, 43% хлору після 2 років щоденного зондування щурів та мишей є канцерогенними як для обох видів, так і для одного виду, завдяки чому суміш CP з меншою середньою довжиною ланцюга та більшим вмістом хлору має значно вищий потенціал канцерогенності.

У дослідженнях репродукції на щурах з введенням хлорованого парафіну С14–17 (52% хлору) до, під час та після вагітності розвиток потомства був порушений у період вигодовування. Хлоровані парафіни не є ні ембріотоксичними, ні тератогенними в дозах, які дамби можуть переносити без шкоди.

Хлоровані парафіни різної довжини ланцюга та ступеня хлорування не мають мутагенного ефекту в різних короткочасних тестах.

Подразнення шкіри та слизових оболонок у щурів та кроликів незначне. Хлоровані парафіни дуже погано всмоктуються через шкіру і не мають сенсибілізуючої дії.

2 Фармакокінетична інформація

Фармакокінетику хлорапарафінів досліджували за допомогою CP, міченого 14 C (як термінальний [1-14 C], так і випадково 14 C), та CP, позначеного Cl після перорального та внутрішньовенного введення гризунам та перепелам.

В ході досліджень метаболізму було виявлено дехлорування та розпад окисного ланцюга, механізми ще не досліджені більш детально [1] .

Період напіввиведення дається лише для коротколанцюгових парафінів C14–17, 52% хлору, після перорального введення щурам, які перебувають у печінці менше одного тижня та 8 тижнів у жировій тканині. Після багаторазового застосування накопичення не спостерігалося [2] .

ХП не абсорбуються повністю з травного тракту, високохлоровані парафіни засвоюються гірше, ніж ті, що мають низький вміст хлору [3]. Накопичення в органах і тканинах з високою метаболічною активністю (печінка, нирки, слизова оболонка кишечника, кістковий мозок, підшлункова залоза та слинна залоза), що спостерігається при низькоцепочечному ХП після внутрішньовенного та внутрішньовенного введення щурам та/або перепелам, також обернено пропорційне вмісту хлору [1, 3 ] .

Докази виведення полярних, мічених сполук жовчю з мишами та перепелами (кількісної інформації немає) вказують на участь метаболічних шляхів, крім β - окислення. Вони не досліджувались далі [5] .

3 людських переживання

Епідеміологічні дослідження відсутні.

Відомо, що хлоровані парафіни зустрічаються в концентраціях 2-5% у ріжучих рідинах. Зазначено, що підвищений рівень захворюваності на рак виявлений у працівників, які піддаються дії цих рідин на робочому місці. Оскільки ріжучі рідини складаються з різних компонентів, причинно-наслідкове призначення дотепер було неможливим [6] .

Визначали черезшкірне всмоктування міченого С14-14, 52% хлору (нерозведеного) та міченого С10-13, 56% хлору (18,5%, розчиненого в ріжучій рідині) в пробірці вимірюється на підготовленій шкірі людини в спиртовій рідинному рецепторі після нанесення в надлишку (> 100 мкг/см 2). Через 56 годин контакту зі шкірою не вимірювали поглинання для С14-17, а постійну середню швидкість всмоктування 0,04 мкг/см 2/год для розчину С10-13 через 23 години. З огляду на різні застосування (один раз без, один раз із транспортним засобом), результати навряд чи можна порівняти [7] .

Тести на сенсибілізацію хлорованими парафінами різного ступеня хлорування (40–70%) з використанням методу «патч-тесту» були негативними у 100 осіб чоловічої та жіночої статі; 5-денне та 2-денне застосування кожні 3 тижні не викликало жодних токсичних або алергічних реакцій (інформація про дозу відсутня) [8] .

4 Досліди на тваринах

4.1 Гостра токсичність

Гостра пероральна токсичність хлорованих парафінів низька. n - Парафіни з довжиною ланцюга від С10 до С30 та вмістом хлору 40–70% вводили групам з 3 самців та/або самок щурів Wistar у дозах 0,5–10 г/кг шляхом введення через сольовий зонд; лише коротколанцюгові парафіни (С10–13) спричиняли неспецифічні ознаки інтоксикації, такі як пілоаррекція, порушення координації та нетримання сечі та фекалій від 4 г/кг, вміст хлору не впливав на тип та інтенсивність симптомів. Жодна з тварин не загинула протягом 14-денного періоду спостереження, через 7 днів всі тварини одужали. Гістологічні дослідження на тваринах з ознаками інтоксикації іноді виявляли запалення слизової шлунка, некротичні вогнища та гепатоцелюлярну вакуолізацію, а також похмуре набрякання клітин внутрішньої кори нирок [2] .

Пероральні дози 0,8–13,6 г/кг парафіну С12 (60% Cl) призвели до атаксії незабаром після введення зонда щурам F344 та мишам B6C3F1 (5 самцям і 5 самкам) через 2–6 днів до діареї. Жодна з тварин не загинула протягом періоду спостереження 15 днів [9]. LD50 (96 годин) для цієї парафінової суміші дано в інших місцях для щурів як> 29 г/кг [8]. Довголанцюгові парафіни, такі як С23 (40% хлору) та С24 (70% хлору), не були летальними після перорального введення щурам 11,7 г/кг та 50 г/кг (деталей немає) [8] .

Внутрішньочеревне введення хлорованих парафінів (C10-13, 49%, 59% та 71% хлору; C14-17, 49% хлору; C18-16, 49% хлору) у дозах 1 г/кг/день протягом 4 днів групам з 4 самців щурів кожен призводив до збільшення ваги печінки та біохімічних змін у печінці: концентрація мікросомального цитохрому Р-450 була збільшена в коротколанцюговій ЦП залежно від ступеня хлорування (з 59% значущого хлору), потенціал ферментної індукції коротколанцюгової ЦП становить 1/5 потенціалу фенобарбіталу [10, 11], для більш ланцюгової ХП він був значно нижчим [10] .

Дослідження ультраструктури клітин печінки після інтраперитонеального введення щурам на 1-й, 4-й і 6-й день (загибель на 5-й і 7-й день) показали збільшення гепатоцитів (середнє збільшення обсягу на 20-30%), проліферацію гладкої ER та збільшення кількості збільшені обсяги цитоплазматичних ліпосом, аутофагосом, пероксисом і ліпідвмісних лізосом. Вплив довголанцюгового ХП (С16–28, 49% хлору) на всі досліджувані параметри був менш вираженим, але подібним [10] .

4.2 Токсичність шкіри та слизової оболонки

Після 6 оклюзійно-шкірних аплікацій 0,1 мл CP на поголені спини 3-х самок щурів кожна за 24-годинний цикл парафіни груп C10–13 та C14–17 виявляли легке подразнення та лущення шкіри, переважно після, незалежно від ступеня хлорування третя заявка, спостерігається; колір обличчя не погіршувався при подальшому курсі лікування. Іноді спостерігалося помірне подразнення після парафінів С10-13 із вмістом хлору 70%. Всі парафіни з довшою ланцюгом (C20-30) не мали ефекту. Розтин в кінці періоду лікування не показав жодних ознак системної токсичності [2]. Після одноразового шкірного застосування 66 мг/см 2 (∼ 2 г/кг) 14 C - міченого C18 (50–53% хлору) та C28 (47% хлору) щурам Sprague - Dawley, через 96 годин після застосування 0, 7% та 0,1% радіоактивності виявлено у продуктах виведення, диханні та тканинах [12]. Після одноразового введення 0,1 мл у кон’юнктивальний мішок новозеландських кроликів спостерігалося легке, тимчасове подразнення через одну годину лише для коротколанцюгових парафінів С10–13. Незначне почервоніння кон’юнктиви тривало не довше 1 - 2 днів [2] .

4.3 Субхронічна та хронічна токсичність

Субхронічне пероральне введення (годування, зонд) ХП щурам, мишам та собакам призвело до вищої токсичності для коротколанцюгових хлоропарафінів С10–13 та С14–17, ніж для хлоропарафінів С20–30 (див. Таблицю 1). Різні ефекти коротколанцюгового високохлорованого ХП та довголанцюгового ХП низькохлоровані корелюють зі ступенем індукції пероксисоми в клітинах печінки мишей B6C3F1 та щурів F344. Після щоденної інтубації протягом 14 днів з C10-12, 56% хлору, C14-17, 40% хлору та C23-26, 43% хлору в дозах 1 г/кг/день у мишей обох статей та самок щурів та від