Холестатичні синдроми - Swiss Medical Review

резюме

Основними холестатичними синдромами є первинний біліарний цироз та первинний склерозуючий холангіт. Урсодезоксихолева кислота залишається методом лікування первинного біліарного цирозу. Сучасні дослідження обіцяють цікаві результати для лікування та патофізіологічного та молекулярного розуміння цих захворювань.

холестатичні

1. ПРИМІТИВНИЙ БІЛІАРНИЙ ЦИРОЗ (РВС)

Вступ

Первинний біліарний цироз - це хронічна, прогресуюча, холестатична хвороба печінки невизначеного походження. Він передбачає поступове руйнування внутрішньопечінкових жовчних проток. Ймовірно, це аутоімунне захворювання, точна етіологія якого залишається невідомою. Більше 95% пацієнтів мають антимітохондріальні антитіла (АМС), патогномонічні, коли вони належать до типу М2. 90% пацієнтів - жінки, зазвичай у віці 40-60 років. Діагноз часто ставлять випадково у безсимптомних пацієнтів, лабораторні дослідження яких виявляють холестаз. Типовими симптомами PBC є свербіж, а потім пізніше жовтяниця. Зазвичай спостерігається гепатомегалія. Жовчні протоки не розширені. На пізній стадії можна зустріти всі ускладнення запущеного захворювання печінки. Інші аутоімунні стани (тиреоїдит, синдром Шегрена, целіакія, синдром Рейно) іноді доповнюють клінічну картину.

Діагностика та первинна оцінка

На практиці діагноз РВС може бути поставлений на основі позитивного результату щодо антимітохондріальних антитіл типу М2 (титр> = 1:40), їх специфічність близька до 100%. На наш погляд, для цих типових випадків біопсія печінки не є необхідною. Ми рекомендуємо це лише тоді, коли АМС є негативними, незважаючи на сильну біологічну та клінічну підозру на РВС (приблизно 10% випадків), або коли справа доходить до оцінки ступеня гістологічного пошкодження (наприклад, перед трансплантацією печінки). Для первинної обробки рекомендується провести гастроскопію, щоб виключити варикозне розширення стравоходу; їх наявність виправдовує лікування бета-адреноблокаторами як первинну профілактику кровотечі при варикозному розширенні вен. Хоча УЗД є частиною початкової обробки, ми не рекомендуємо систематично проводити спостереження за пацієнтом, оскільки частота гепатоцелюлярної карциноми нижча (

Важливим диференціальним діагнозом є діагноз "аутоімунна холангіопатія", який слід враховувати, коли симптоми та лабораторні результати підтримують РВС, коли антимітохондріальні антитіла є негативними. Зазвичай це призводить до високого рівня антинуклеарних та протигладких м’язових антитіл. Диференціальний діагноз від аутоімунного гепатиту може бути важким і часто вимагає біопсії печінки.

Прогноз

Прогноз безсимптомного пацієнта важко передбачити, частково тому, що невблаганна тривалість захворювання залежить від моменту первинного діагнозу, що часто є випадковим відкриттям. На безсимптомній стадії тривалість життя може бути порівнянна з нормальною популяцією, або хвороба може приймати повільно прогресуючий перебіг. У симптоматичних пацієнтів прогноз найкраще оцінюється за рівнем білірубіну: отже, якщо білірубін постійно перевищує 100 мкмоль/л, слід розглянути питання про трансплантацію печінки, оскільки виживання пацієнта буде менше двох років. Трансплантація печінки є лікувальною при РВС, хоча останні роботи показують імуногістохімічні ознаки CBP-подібного пошкодження трансплантата. 1 Після трансплантації однорічна виживаність становить 85-90%, а п'ятирічна виживаність 60-70%.

Лікування

Урсодезоксихолева кислота (UDCA) - лікування, яке вибирається на всіх стадіях PBC. 2-4 Найефективніша добова доза становить 13-15 мг/кг, підтверджена цього року дослідженням щодо реакції на дозу. 5 До цієї дози слід підходити поступово протягом 2-3 тижнів, щоб уникнути осадження свербежу. UDCA - це гідрофільна жовчна кислота, яка зменшує печінкову токсичність ендогенних жовчних кислот. Багато досліджень показали сприятливий вплив UDCA на свербіж, печінкові проби, гістологічне прогресування до цирозу, виживання без трансплантації печінки та розвиток ускладнень. 2-4

Робота з розслідування використання UDCA у PBC, як правило, страждає від того, що вона включає обмежену кількість пацієнтів та відносно коротке спостереження. Крім того, PBC важко вивчити, оскільки його еволюція тривала і мінлива. Таким чином, корисність UDCA нещодавно була поставлена ​​під сумнів під час мета-аналізу 17 досліджень (рандомізованих або перехідних), у яких брали участь 1272 пацієнти. 6 Автори роблять висновок, що під час УДХК покращуються лише тести на печінку, тоді як прогресування захворювання, рівень ускладнень, загальна виживаність та потреба у трансплантації не зменшуються. 6 Цей мета-аналіз наразі піддається критиці; вибір статей сумнівний, і аналіз проводився на основі цифр, опублікованих у кожній статті, а не на результатах окремих пацієнтів (Пупон, усне спілкування).

Сьогодні UDCA все ще є першочерговим методом лікування ПБК, поки пацієнт не досягне кінцевої стадії захворювання. Інші речовини, такі як колхіцин, метотрексат та циклоспорин, не рекомендуються, оскільки їх користь сумнівна, а побічні ефекти значні.

Лікування UDCA призведе до неоптимальної відповіді у 25-35% пацієнтів (незначне зменшення лужної фосфатази через 6 місяців). Ці пацієнти є кандидатами на дослідження комбінованого лікування. Більшість досліджень, проведених на сьогоднішній день (УДХК у поєднанні з преднізолоном, колхіцином, азатіоприном, метотрексатом), були негативними. Дві останні роботи заслуговують на згадку.

У дослідженні, опублікованому цього року, 7 дев'ятнадцять пацієнтів були рандомізовані на лікування UDCA та плацебо, а двадцять пацієнтів - UDCA та 3 х 3 мг будесоніду. У групі, яка отримувала будесонід, автори спостерігали значно більші гістологічні та біологічні покращення порівняно з монотерапією. Ці результати потрібно буде підтвердити подальшими дослідженнями, перш ніж комбіноване лікування УДХК та будесоніду може бути рекомендовано для клінічної практики. Друге недавнє дослідження 8 порівнювало монотерапію УДХК із комбінованим лікуванням УДХК, преднізолоном та азатіоприном у пацієнтів, які не реагували повністю на УДХК. Поліпшення свербежу, печінкових проб та гістології, що спостерігалося у групі, яка отримувала комбіноване лікування, було значно більшим, ніж те, що спостерігалось у групі, яка отримувала лише УДХК.

Ускладнення холестазу заслуговують на лікування. Дефіцит жиророзчинних вітамінів може виникнути, особливо якщо холестаз важкий. Вимірюють рівні вітамінів A, D, E і K і при необхідності вводять заміну. Гіперхолестеринемія часто спостерігається при холестазі. Здається, це не часто асоціюється з атеросклерозом. Кісткові ускладнення частіше зустрічаються при РВС, ніж при первинному склерозуючому холангіті. Остеопенія рідко буває через дефіцит вітаміну D, але найчастіше це остеопороз. Показана заміна кальцію. Продовжуються дослідження щодо вивчення корисності естрогену при хронічному холестазі. Результати щодо використання бісфосфонатів при остеопорозі при холестазі поки що суперечливі. 9

2. ПОЧАТКОВИЙ СКЛЕРОЗНИЙ ХОЛАНГІТ (СПС)

Вступ

Первинний склерозуючий холангіт (ХПС) - це хронічний запальний процес невизначеного походження, що вражає внутрішньопечінкові та/або позапечінкові жовчні протоки, що може прогресувати до вторинного біліарного цирозу. У 70% випадків CPS асоціюється з виразковим колітом; smc може передувати клінічному прояву ХСН на кілька років; існує зворотна кореляція між клінічною активністю CPS та RCUH.

Діагностика та первинна оцінка

Більшість пацієнтів протікають безсимптомно, коли підозра на діагноз виникає на підставі холестазу із жовтяницею або без неї. Клінічні симптоми, які іноді зустрічаються, це втома, втрата ваги, біль у правому підребер'ї, жовтяниця та свербіж.

Не існує спеціального тесту для діагностики СПС. Оцінка починається з УЗД черевної порожнини, яке виключає розширення жовчних проток, та з біологічного виключення іншої гепатопатії (вірусної, метаболічної). Антимітохондріальні антитіла негативні. Біопсія печінки може навести основні аргументи на користь СПС (портальне запалення, запалення та проліферація перидукту, поступовий некроз), але ніколи не є абсолютно діагностичною, особливо не на ранній стадії захворювання. Тому ми не робимо цього звичайно. Ретроградна холангіографія (ERCP) дозволяє краще візуалізувати зміни у внутрішньо- та позапечінковій жовчних протоках (стриктури та нерегулярні дилатації), навіть на ранній стадії, але її застосування повинно бути адаптоване до клінічної ситуації пацієнта. Диференціальний діагноз необхідно проводити з вторинним склерозуючим холангітом (холедохолітіаз, імуносупресія та ін.). Корисність неінвазивного дослідження жовчних проток за допомогою магнітного резонансу залишається продемонструвати в SMC. Усі пацієнти повинні пройти колоноскопію для виключення HCRU, тим більше, що ураження товстої кишки може бути безсимптомним.

Прогноз

Середня виживаність після постановки діагнозу становить близько дванадцяти років. Це залежить, як і в PBC, від часу первинного діагнозу. Прогноз кращий, якщо задіяні лише внутрішньопечінкові жовчні протоки. Пізні ускладнення - це жовтяниця, гепатоцелюлярна недостатність та портальна гіпертензія. Найбільш складним ускладненням і найважчим для діагностики на ранній стадії є холангіокарцинома, яка зустрічається у 10% випадків CPS (або приблизно в 0,5%/рік). Холангіокарцинома може відразу бути мультифокальною. Стратегію скринінгу важко встановити, оскільки диференціальний діагноз із певністю між запальним або пухлинним стенозом часто неможливий. Всім пацієнтам із ХПС, які додатково є носіями ХРН, слід отримувати користь від регулярного скринінгу на рак прямої кишки, оскільки ризик злоякісної дегенерації товстої кишки вищий (50% ризик у 25 років), ніж у пацієнтів з раком товстої кишки ''. % у 25 років).

Лікування

На сьогодні специфічного медикаментозного лікування ХПС не існує. UDCA покращує аналізи печінки та гістологію, не роблячи сприятливого впливу на прогресування захворювання або необхідність трансплантації. 10 На практиці ми пропонуємо пацієнту лікування УДХК (13-15 мг/кг/добу) за відсутності інших терапевтичних альтернатив.

Ендоскопічне розширення домінантних жовчних стриктур у поєднанні з лікуванням УДХК може мати сприятливий вплив на виживання без трансплантації. Інші дослідження оцінювали використання стентів або балонної дилатації у пацієнтів із жовчовідними стриктурами. 12 У більшості пацієнтів симптоми та печінкові проби покращились. Тим не менше, це без винятку неконтрольовані дослідження на малих групах. На наш погляд, ендоскопічне лікування на даний момент має бути обмежене дуже конкретними випадками позапечінкових стриктур після виключення холангіокарциноми. Терапевтична ендоскопія також корисна пацієнтам із ХПС, у яких розвивається жовтяниця, лихоманка або свербіж. Потім ретроградна холангіографія дозволяє витягувати камені з жовчних проток, розширювати домінантні стриктури або здійснювати цитологічну чистку на стриктурах із підозрою на злоякісність.

Для кінцевої стадії СПС трансплантація печінки залишається найкращим методом лікування з чудовими результатами (трирічне виживання, 85%) за умови, що висічена печінка не містить вогнища холангіокарциноми.