Хронічний лімфолейкоз, тематичне дослідження - Румунський журнал сімейної медицини

журнал

Хронічний лімфолейкоз, тематичне дослідження

Проф. Доц. Доктор Авреліан Удрітіоіу

Лабораторна медицина, лікарня швидкої допомоги округу Тыргу ​​Жиу, медичний факультет, Університет Тіту Майореску, факультет медичних та поведінкових наук, філія Тиргу Жиу, Румунія

Надійшло: 15.07.2018 • Прийнято до друку: 26.09.2018

Презентація випадку має на меті описати початок та еволюцію випадку хронічного лімфолейкозу, менш поширеного, який не відповідає стандартним критеріям лікування злоякісних гематологічних захворювань.

39-річний пацієнт був госпіталізований до лікарні швидкої допомоги округу Тыргу ​​Жиу, у відділення внутрішньої медицини, з метою посилення хронічної обструктивної бронхопатії з частим кашлем, нічним потовиділенням, болем у грудній клітці. Під час клінічного та ультразвукового обстеження була виділена спленомегалія із збільшенням селезінки на 3 см вище нормальних діаметрів. Також пацієнт був зареєстрований в ендокринології з діагнозом ЦД ІІ типу та ожирінням ІІІ ступеня.

Гемограма показала збільшену кількість лейкоцитів, а в лейкоцитарній формулі кількість лімфоцитів становила 80%, абсолютне значення - 9360. Всі біохімічні аналізи були нормальними і при цитологічному дослідженні мазка крові в периферичній крові, забарвленому My Грунвальд-Гімза, дуже високий відсоток дрібних описаних лімфоцитів.

Початок хронічного лімфолейкозу відбувається у молодої пацієнтки, на відміну від високої частоти цього захворювання у людей старше 65 років, особливо чоловіків. Нормальні початкові значення Hb, Ht% тромбоцитів при діагностиці хронічного лімфолейкозу безпосередньо на I/II стадії можуть бути хибнопозитивними через супутні захворювання пацієнта. Крім того, низький рівень тромбоцитів на кінцевій стадії III/IV може відповідати стадії захворювання або може бути низьким через застосовану хіміотерапію.

Ключові слова: хронічний лімфолейкоз, білок р-53, моноклональні антитіла до CD-рецепторів, рецептор CD38

МЕДИЧНА ПРАКТИКА

Клінічні уроки

Хронічний лімфолейкоз, тематичне дослідження

Представлений випадок має на меті описати початок та розвиток випадку хронічного лімфолейкозу, який не входить у стандартні критерії лікування злоякісних гемопатій.

Пацієнтка, жінка 39 років, потрапила до лікарні невідкладної допомоги м. Тиргу-Жиу у відділення внутрішньої медицини з приводу обструктивної хронічної бронхопатії з такими симптомами: частий кашель, нічний піт, болі в грудній клітці. Клінічне та ультразвукове обстеження виявило спленомегалію зі збільшенням селезінки на 3 см вище нормальних діаметрів. Також пацієнт був відомий з діагнозом ЦД ІІ типу та ожирінням ІІІ ступеня.

Гемограма в 3 Diff виявила збільшену кількість лейкоцитів, 117000/мм куб., І в формулі лейкоцитів з периферичного блоду кількість лімфоцитів становила 80%, абсолютне значення - 9360. Всі біохімічні аналізи мали нормальні значення. При цитологічному дослідженні мазка периферичної крові, забарвленого фарбуванням Моя Грюнвальда-Гімзи, був описаний лімфоцитоз з дуже малими лімфоцитами у високих відсотках.

У цьому випадку хронічний лімфолейкоз спостерігався у молодої жінки, всупереч частоті цієї хвороби у людей старше 65 років, особливо у чоловіків. Нормальний вихідний рівень Hb, Ht%, вміст тромбоцитів при встановленні діагнозу ХЛЛ безпосередньо на I/II стадії може бути хибнопозитивним через супутні захворювання пацієнта. Також низька кількість тромбоцитів на кінцевій стадії III/IV може бути підходящою для стадії захворювання ХЛЛ або може бути низькою через застосовану хіміотерапію.

Ключові слова: хронічний лімфолейкоз, білок р-53, моноклональні антитіла з панелі рецепторів CD, рецептор CD38

Клініко-біологічна характеристика хронічного лімфолейкозу

Хронічний лімфолейкоз (ХЛЛ) є одним із найпоширеніших злоякісних новоутворень у людей похилого віку, особливо у людей похилого віку. Особливо цікаво, що, хоча він відомий як патологічна сутність і вивчався десятиліттями, він продовжує залишатися невиліковним захворюванням у пацієнтів, які потребують терапевтичного втручання. Хоча у деяких пацієнтів раптово починається хвороба і негайно закінчується, інші пацієнти можуть вижити роками, навіть не вимагаючи лікування.

ТОВ - гетерогенне захворювання, яке клінічно характеризується накопиченням/розширенням клональної популяції дрібних зрілих лімфоцитів групи В в крові, кістковому мозку та лімфоїдних органах. Хоча початкові генетичні події вважаються головним чином відповідальними за перший етап неопластичної трансформації, вважається, що на розвиток та прогресування клону LLC впливають різні сигнали клітинного мікросередовища, які регулюють проліферацію та виживання злоякісних В-клітин.

ХЛЛ виникає у людей похилого та середнього віку і впливає на співвідношення чоловіків/жінок приблизно у 2; 1. Багато пацієнтів протікають безсимптомно, коли захворювання діагностується на ранніх стадіях. Пацієнти, у яких виявляються мінімальні ознаки захворювання, тобто лише лімфоцитоз у периферичній крові, вважаються на ранніх стадіях захворювання, тоді як ті, хто демонструє порушення функції спинного мозку при анемії або тромбоцитопенії, знаходяться на запущених стадіях (1).

Система стандартизації променя було внесено поправки для оцінки ризику захворювань LLC: стадія 0, низький ризик, проміжний ризик I та II стадій та стадії III та IV високого ризику:

- стадія "0" означає лімфоцитоз лише в крові та медулярі;

- I стадія, лімфоцитоз зі збільшеним лімфовузлом;

- стадія II, лімфоцитоз плюс збільшення печінки та/або збільшення селезінки; може бути присутнім лімфаденопатія;

- стадія (стадія) III, лімфоцитоз плюс анемія (гемоглобін 120 місяців, стадія А, 61 місяць, стадія В та 32 місяці, стадія С.

- стадія A означає Hb> 10 г/дл, PLT> 100 x 10³/мм³, 10g/dl, PLT> 100 x 10³/mm³,> 3 задіяні анатомічні ділянки, і

- стадія С, Hb 500 x10³/мм³ може виникнути в запущеній стадії захворювання. Гемолітична анемія виникає у випадках ХЛЛ, ускладнених аутоімунною гемолітичною анемією та ретикулоцитозом.

Кількість лейкоцитів варіюється, але у більшості пацієнтів лейкоцитоз> 30 х 10 м 3/м3, лімфоцити.

Група FAB запропоновано 2 підтипи ХЛЛ: підтип з малими та великими лімфоцитами та підтип з підвищеними пролімфоцитами, у відсотках приблизно 10% -15%. У більшості випадків ХЛЛ лімфоцити здаються невеликими із конденсованим хроматиновим малюнком, а вузькі краї оточують недостатню цитоплазму. Лімфоцити, як правило, злипаються. У мазку часто помітні забарвлені або пошкоджені лімфоцити (ядерні тіні Гупмпрехта) (2).

Пролімфоцити часто присутні і визначаються їх великими розмірами, хроматином, який втратив свою конденсацію, одиничним і малим ядерцем, помірною цитоплазмою в базофілах. Кістковий мозок при ХЛЛ із підвищеними пролімфоцитами, як правило, є гіперклітинним, із більшою змінною кількістю лімфоцитів, які схожі на такі в периферичній крові, з появою лімфолейкозу.

У більшості форм ХЛЛ клітини інертні і затримуються в G0/G1 клітинного циклу, і існує лише невеликий проліферативний компартмент; однак прогресивне накопичення злоякісних клітин з часом призведе до вираження симптомів захворювання (3).

Діагностика хронічного лімфолейкозу

Діагноз ХЛЛ можна встановити спочатку шляхом морфологічного дослідження мазка крові в поєднанні з імуно-фенотипуванням: моноклональні антитіла в панельних рецепторах: CD5 +, CD 19+, CD20 + і CD23 +, CD28, В-лімфоцити, що експресують IgM або IgD з ланцюгами важкі або імуноглобуліни з легкими каппа- або лямбда-ланцюгами. Гіпо-гама-глобулінлінемія виникає під час захворювання у більшості пацієнтів з ХЛЛ. Інтенсивні флуоресценції, позитивні для CD20, FMC7 та/або CD79b, або негативно пофарбовані для імуно-фенотипу CD23 розглядаються як нетипове ТОВ.

Більшість пухлинних клітин LLC інертні та затримані в клітинному циклі G0/G1, і є лише невеликий проліферативний відділ. Однак поступове накопичення злоякісних клітин з часом призведе до симптомів захворювання (4).

Рецептор CD38 + вважається позитивним, якщо популяція окремих лімфоцитів має вищу інтенсивність фарбування, ніж гранулоцити у зразку, та у поєднанні з білком ζ модель (ZAP-70), що підтверджує випадки агресивних злоякісних утворень з кращим прогнозом. несприятливий. Білок ZAP70 є членом сімейства протеїнових тирозинкіназ. ZAP70 зазвичай експресується в Т-клітинах і природних NK-клітинах і відіграє ключову роль у ініціюванні передачі сигналів Т-клітин. Рецептор ZAP-70 у В-клітинах використовується як прогностичний маркер (5).

різноманітні біологічні та генетичні маркери вони також мають прогностичні значення в ТОВ.

Клональні хромосомні аномалії за методикою FISH можуть виявити до 80% у пацієнтів з ХЛЛ. Найбільш поширені клональні аномалії включають делецію довгого "q" плеча хромосоми 13 та хромосомної смуги 13q14, з відносно хорошим прогнозом, трисомію 12, делеції 11q22-q23, 6q21-q23 та делецію 17p13, остання пов'язана з ХЛЛ, з часом виживання укорочений.

Пацієнти з короткою рукою делеції хромосоми 17, (17р) або делецією гена Р53, розташованого в цій хромосомі, не піддаються хіміо-імунотерапії.

Приклад

39-річний пацієнт був госпіталізований чотири роки тому до лікарні швидкої допомоги округу Тиргу Жиу, відділення внутрішньої медицини, для загострення хронічної обструктивної хвороби легенів (ХОЗЛ) з частим кашлем, нічним потовиділенням та болем у грудній клітці. Під час клінічного та ультразвукового обстеження була виділена спленомегалія із збільшенням селезінки на 3 см вище нормальних діаметрів. Також пацієнт був зареєстрований в ендокринології з діагнозом цукрового діабету II типу (цукровий діабет) та ожиріння (ІМТ = 55, розрахований як [вага (кг)]/[зріст (м²), обхват талії = 96 см, виміряний на півдорозі) між мечоподібним і пупковим придатками, співвідношення талії та стегна WHR)> 0,95, розраховане як окружність талії/окружність стегон (вимірюється між двома трохантерами).

Гемограма в 3 Diff показала Hb = 14g/dl, Ht = 45%, тромбоцити 275000/мм куб, але збільшена кількість лейкоцитів, 117000/mmcub, і в формулі лейкоцитів кількість лімфоцитів становила 80%, абсолютне значення 9360. Усі біохімічні аналізи мали нормальні значення, включаючи ЛДГ = 375 мд/дл (N = 200-400 мг/дл).

  1. При цитологічному дослідженні мазка крові з периферичної крові, забарвленого фарбуванням My Grunwald-Giemsa, під мікроскопією LPF 100 (рис. 1) було описано: лімфоцитоз з дрібними лімфоцитами з круглими ядрами, конденсований хроматин, недостатня цитоплазма і менше лімфоцитарного мазка 1%.

Морфологічні характеристики вважали нетиповими у випадку лімфоцитів з ядрами неправильної форми або з дисперсією хроматину, а також відносними частотами атипових ядерних тіней Гумпрехта, характерною мікроскопічною картиною для діагностики хронічного лімфолейкозу.

Аспірати кісткового мозку виявляли 30% лімоцитозу разом із нормальним співвідношенням G/E.

Малюнок 1. Мазок крові (фарбування за Грюнвальдом-Гімзою)

лімфолейкоз

  1. Поява мікроскопічного мазка в ТОВ

Для уточнення типу ХЛЛ пацієнтка обрала госпіталізацію до університетської лікарні м. Тиргу-Муреш, де продовжила дослідження у відділенні клінічної гематології лікарні. Тут при обстеженні Флоу-цитометрії було виділено імунофенотипування: моноклональні антитіла в панелі для рецепторів CD5 +, CD20 +, CD 22, слабо яскраві, CD23 + інтенсивно яскраві, CD28 +, для лімфоцитів групи B. Інтенсивно позитивний колір для CD20, FMC7 і CD79b негативне та інтенсивне позитивне фарбування CD23 розглядали як типовий імунофенотипування в клітинах LLC типу B. Рецептор CD38 був негативним, більш сприятливим прогностичним ознакою.

Лікування, розпочате монохіміотерапією для діагностики ХЛЛ, встановлене на I/II стадії, тривало до 2016 року хлорамбуцилом, який є найбільш часто використовуваним та найкращим переносимим цитотоксичним препаратом. Його вводять безперервно перорально (у поєднанні з преднізолом 40-60 мг), але клініцист не продемонстрував ремісії захворювання. Потім продовжилася хіміотерапія у поєднанні з двома цитостатиками (Лейкеран плюс Флударабін, який є нуклеозидним аналогом аденину і є на сьогодні найбільш ефективним препаратом проти ТОВ, лікування триває до 2018 року.

Під час останнього обстеження, в кінці рекомендації щодо типу лікування, при презентації пацієнта в онкологічному відділенні окружної лікарні м. Тиргу-Жиу, формула лейкоцитів показала: еритроцити = 4,82 х 1010 м³ л x 1010 м³ л, гемоглобін 13,2 г/дл, Гематокрит 39,6%, індекси еритоцитів MCV = 82,1 фл, HCH = 27,4 пг, MCHC = 33,4 г/дл, RDW = 20,6, Nr. Тромбоцити = 96 x10⁻³µL. Nr. загальний вміст лейкоцитів у ГЛГ становив 66,4 х 10,3 мкл.

У мікроскопічній формулі лейкоцитів було виділено кількість лімфоцитів 73%, поряд з атиповою морфологією лімфоцитів із появою лімфобластів у відсотках 2%. Гематогічний аналізатор LH-750, позначений як прапори: лейкоцитоз, анізоцитоз, тромбоцитопенія.

Пацієнт пройшов аналіз крові та біохімію, щоб дослідити наявність білка р-53 у лімфоцитах периферичної крові. Після цих досліджень було встановлено діагноз ХЛЛ на просунутій стадії III/IV, і після повернення до університетської клініки пацієнту було введено лікування інгібітором брутон-кінази, ібутинібом, більш ефективним цитостатом у разі делеції або мутації гена Р. -53.

  1. Особливість справи

Початок ХЛЛ відбувається у молодої жінки, на відміну від високої частоти ХЛЛ у людей старше 65 років, особливо чоловіків. Нормальні початкові значення Hb, Ht%, тромбоцитів при діагностиці ХЛН безпосередньо на I/II стадії можуть бути хибнопозитивними через супутні захворювання пацієнта, при ХОЗЛ та цукровому діабеті ІІ типу та ожирінні. Крім того, низький рівень тромбоцитів на кінцевій стадії III/IV може відповідати стадії захворювання ХЛЛ або бути низьким через застосовану хіміотерапію.

Гіпоксія ХОЗЛ та гіперглікемія СД також можуть бути факторами, які активували шляхи канцерогенезу при ХЛЛ, збільшуючи фактор гіпоксиї індукованої клітини, HIF, активацію онкогену Myc та шляхи сигналізації та активації рецептора тирозинкінази для фосфорилювання клітинних білків, включаючи і ізоформи білка Р-53 як злоякісні фактори транскрипції.

Пацієнтка залишалася під спостереженням в обох лікарнях, де вона представляла.

  1. Диференціальний діагноз лімфоцитозу ТОВ проводиться за допомогою:

- Неходжкінські злоякісні лімфоми

- хвороба Ходжкіна, багата лімфоцитами форма

- Гострий лімфобластний лейкоз

- Доброякісний реактивний лімфоцитоз (хвороба котячого кігтя)

  1. Навчання пацієнта включає:

- Дотримання схем лікування, рекомендованих лікуючим лікарем університетської клініки

- Дотримання дієти, визначеної дієтологом

- Виконання дієти, повільне, неагресивне фізично

- Уникання впливу токсичних факторів в макро-мікрокліматі

- Активний та раціональний спосіб життя як профілактичний фактор прогресування канцерогенезу.

Конфлікт інтересів: не існує