Хвороба Вільсона - клінічний хамелеон, про який слід думати - Swiss Medical Journal
резюме
Хвороба Вільсона є спадковим станом печінкової екскреції міді, що призводить до її токсичного накопичення в печінці, а також мозку, рогівці та інших органах. Це пов’язано з мутаціями гена ATP7B. Печінкові прояви сильно варіюються і включають хронічний гепатит та цироз, а також гостру печінкову недостатність. Кільце Кайзера-Флейшера є патогномічним, але часто відсутнє при печінкових захворюваннях без явних неврологічних та психічних порушень. Діагноз заснований на зниженні рівня церулоплазміну в сироватці крові, підвищеній купрурії та інших дослідженнях. Лікування складається з хелаторів міді. Трансплантація печінки - це терапевтичний підхід за наявності гострої печінкової недостатності або запущеного цирозу.
Вступ
Хвороба Вільсона є спадковим, аутосомно-рецесивним розладом печінкової екскреції міді, що викликає токсичне накопичення міді в печінці, а також мозку, рогівці та інших органах. 1-3 Це результат мутацій гена ATP7B. 4-6
Патофізіологія
Мідь - важливий метал, кофактор багатьох білків завдяки своїм окислювально-відновним властивостям. 7 Від 0,6 до 1,6 мг на добу, або 40% споживаної міді, всмоктується в шлунку та проксимальній частині тонкої кишки. Метал транспортується в циркуляції і зв’язується з альбуміном або амінокислотами, включаючи гістидин. Він інтерналізується в гепатоцитах транспортером CTR1 (мідний транспортер 1). У гепатоциті він зв’язаний з цитозольним шапероном Atox 1, який передає його білку ATP7B, мембранній АТФазі, яка дозволяє його транспортувати через мембрану транс-мережі Гольджі, а отже, і в секреторному шляху гепатоциту, де він включений в церулоплазмін. Важливо зазначити, що церулоплазмін - це ферроксидаза, яка бере участь у гомеостазі заліза і не має суттєвої функції в метаболізмі міді. Коли рівень міді в клітині підвищується, білок ATP7B переноситься в мембрани жовчних проток для виведення надлишку міді з жовчю - єдиний шлях елімінації. 8 Потрапляючи в жовч, вона більше не реабсорбується і виводиться з калом.
Описано більше 300 мутацій гена ATP7B, розташованого в хромосомі 13, у зв'язку з хворобою Вільсона (www.wilsondisease.med.ualberta.ca). Найпоширенішою мутацією, виявленою в Європі та Північній Америці, є мутація гістидину до глутаміну в положенні 1069 (H1069Q) в екзоні 14. 9 Зменшення виведення міді з жовчю призводить до токсичного накопичення в печінці. Вторинні реакції окислення, включаючи створення вільних радикалів, призведуть до активації шляху загибелі клітин із викидом міді в кров. Потім мідь розподілятиметься в організмі, зокрема в мозку, а також в інших органах, таких як рогівка та нирки. Втрата функції білка ATP7B також призводить до втрати включення міді в церулоплазмін. Тоді він залишається неефективним ферментативно безмідним апопротеїном. Таким чином, його деградація відбувається швидко, а швидкість циркуляції знижується. На даний момент неможливо встановити кореляцію між типом мутації та клінічним виразом.
Клінічні прояви
Поширеність хвороби Вільсона становить 30: 1 мільйон, без етнічних переваг. Захворювання зазвичай діагностується у віці від 5 до 40 років, але нові випадки діагностуються до 70 років. Серед семи нових дорослих випадків хвороби Вільсона з печінковою недостатністю, діагностованою в CHUV з 2005 року, вік коливався від 18 до 56 років. Отже, лише вік не може виключити діагноз хвороби Вільсона. Клінічна форма - протеїнова. 1-3 Близько 45% випадків мають початкові прояви з печінковою симптоматикою, 35% мають неврологічні симптоми, а 10% мають психічні симптоми. Решта 10% включають менш специфічні симптоми, такі як гемолітична анемія або кардіоміопатія. Пошкодження печінки буде передувати появі неврологічних або психіатричних симптомів на десять років. У всіх пацієнтів пошкодження печінки під час діагностики.
Печінкові прояви дуже мінливі і включають хронічні та безсимптомні порушення трансаміназ, хронічний гепатит та цироз, а в інших випадках - крайню гостру печінкову недостатність. Діагноз базується на його визначенні, і його слід шукати для кожного пацієнта з незрозумілим хронічним гепатитом. Якщо не розпізнати, захворювання, можливо, переросте у цироз із портальною гіпертензією. Початкове захворювання як гостра печінкова недостатність легко виникає у підлітків, удвічі частіше у жінок, ніж у чоловіків, і, як правило, асоціюється з гемолітичною анемією.
Як і пошкодження печінки, неврологічна семіологія дуже різноманітна: від тонкого розладу до швидкого прогресування, що прогресує до повної залежності. Описані різні клінічні синдроми, включаючи жорсткий акінетичний синдром, порівнянний із синдромом Паркінсона, псевдосклероз з тремором та атаксією або дистонічний синдром. Психіатричні напади можуть проявлятися як незначні зміни в поведінці або бути набагато більш химерними, навіть приводячи до психозу. Ці порушення можуть передувати неврологічним та печінковим проявам. Спостерігаються зміни поведінки у дітей зі зниженою успішністю, лабільністю, імпульсивністю чи ексгібіціонізмом.
Офтальмологічне ураження характеризується кільцем Кайзера-Флейшера, відкладеннями коричневої міді в мембрані Десцемета рогівки (рис. 1). Хоча це можна побачити неозброєним оком, найкраще це можна побачити за допомогою щілинної лампи. Тому слід подати запит на офтальмологічне обстеження у разі підозри на хворобу Вільсона. Кільце Кайзера-Флейшера зустрічається у> 90% пацієнтів з неврологічними порушеннями, але лише у 50% пацієнтів із порушеннями функції печінки (табл. 1). Є також катаракта, яку видно лише за допомогою щілинної лампи (соняшникова катаракта).