Інгібітори протонної помпи для пацієнтів інтенсивної терапії SpringerLink

Ретельний підбір пацієнта та стратегія управління побічними ефектами

Інгібітори протонної помпи для пацієнтів інтенсивної терапії

Ретельний підбір пацієнта та стратегії управління побічними ефектами

Резюме

Стресові зміни слизової оболонки шлунково-кишкового тракту є важливим ускладненням в медицині інтенсивної терапії. Інгібітори протонної помпи (ІПП) мають надзвичайно важливе значення в лікуванні та профілактиці пошкодження слизової оболонки, пов’язаного з кислотою. Значення ІПП у профілактиці стресових змін слизової все ще незрозумілі. Незважаючи на те, що ІПП переносяться дуже добре, слід враховувати такі побічні ефекти, як підвищений ризик зараження, пошкодження нирок, лікарські взаємодії, зміщення електролітів та порушення складу мікробіомів.

Анотація

Стресові ураження слизової шлунково-кишкового тракту можуть ускладнити критичне захворювання. Інгібітори протонної помпи (ІПП) є усталеним терапевтичним стандартом при пошкодженні слизової оболонки кислотою. Роль ІПП у запобіганні пошкодженню слизової оболонки, пов’язаному зі стресом, поки не повністю зрозуміла. Незважаючи на те, що ІЦП добре переносяться, слід враховувати такі побічні ефекти, як підвищений ризик зараження, травми нирок, взаємодії препаратів, електролітні порушення або зміни складу мікробіомів.

вступ

Тим більше, що ІПП також стали доступними без рецепта, їх використання як «препарату способу життя» для лікування різних скарг на шлунково-кишковий тракт значно зросло. Через низькі або важко помітні побічні ефекти ІПП також застосовували поза чіткими показаннями. Це також стосується інтенсивної терапії, де стресовий гастрит і виразка стресу є страшними ускладненнями.

Захворюваність та патофізіологія кислотно-пов’язаних пошкоджень слизової у важкохворих

У старих ендоскопічних дослідженнях частота ураження слизової оболонки шлунково-кишкового тракту у важкохворих становить 75–100%, окультні кровотечі трапляються у 5–25%, явні кровотечі приблизно у 4%. Клінічно значуща кровотеча зустрічається ще рідше і спостерігається лише у приблизно 1,5% важкохворих. У центрі патофізіології знаходиться спланхнічна гіпоперфузія, що призводить до дисбалансу між захисними та патогенними факторами у слизовій оболонці верхніх відділів шлунково-кишкового тракту (рис. 1). Шлункова кислота є лише одним із кількох факторів розвитку стресових змін слизової.

інтенсивної

Патофізіологічні механізми розвитку пов’язаного зі стресом ураження слизової у важкохворих. (На основі [8])

інтенсивної

Можливі причини підвищеного ризику інфікування інгібіторами протонної помпи (ІПП) та потенційні стратегії управління побічними ефектами, пов'язаними з ІПП. Адаптований передрук з дружнім. Схвалення Medicom Verlags GmbH від [9]

Факторами ризику розвитку стресової виразки є необхідність проведення ШВЛ більше 48 годин та коагулопатія. Поєднання обох факторів ризику збільшує ризик клінічно значущих кровотеч до 8,4%. Інші фактори ризику, такі як шок, сепсис, печінкова недостатність, ниркова недостатність, множинна травма, опіки> 35% поверхні тіла, трансплантація органів, черепно-мозкова травма, травма спинного мозку, анамнез виразки або кровотеча з верхніх відділів шлунково-кишкового тракту (ШКТ) не можуть бути настільки чіткими бути пов’язаним із розвитком стресової виразки.

Попередження стресових змін слизової

Дослідження щодо профілактики стресових кровотеч із слизової оболонки у верхніх відділах шлунково-кишкового тракту датуються значною мірою з 1980-х років і проводились із застосуванням "старих" методів блокування кислоти (блокатори Н2, сукральфат) - з того часу як інтенсивна терапія, так і терапія кислотно-асоційованих захворювань та гострих шлунково-кишкових захворювань Кровотеча еволюціонує природним шляхом.

Хоча більшість досліджень профілактики виразки стресу не проводились з ІПП, і шлункова кислота відіграє субординатну роль у патогенезі, використання ІПП зараз домінує як у клінічній практиці, так і у відповідних рекомендаціях фахівців. Оглядове дослідження в 2013 році показало, що 70% пацієнтів реанімації отримують ІЦВ. У відомих рекомендаціях спеціалістів, таких як керівні принципи кампанії, що пережили сепсис, або концепції FAST-HUG, рекомендується використовувати ІЦП, завдяки чому рівень доказовості цієї рекомендації правильно вказаний як низький. FDA також затвердила омепразол для профілактики стресових пошкоджень слизової.

Застосування ІПП в інтенсивній терапії настільки широко розповсюджене, що необхідні навіть складні техніко-економічні обґрунтування, щоб визначити, чи можливо взагалі не використовувати ІПП у дослідженні серед пацієнтів реанімації. У рандомізованих контрольованих дослідженнях, опублікованих на сьогоднішній день, було порівняно невелика кількість випадків, деякі з них були одноцентровими, і, розглядаючи їх як єдине ціле, не могли довести, що ІПП були ефективнішими, ніж блокатори Н2 або плацебо. У табл. 1 узагальнено результати мета-аналізу за цією темою. Тому великі дослідження на цю тему дуже важливі і проводяться в даний час: Дослідження SUP-ICU з 3350 запланованими пацієнтами в Європі було повністю набрано в жовтні 2017 року. Дослідження POP-UP було опубліковане восени 2016 року, яке не виявило переваг, а також недоліків у введенні ІПП порівняно з плацебо у 214 провітрюваних пацієнтів. Оскільки користь ІПП для профілактики пошкодження слизової оболонки, пов’язаної зі стресом, у важкохворих досі чітко не доведена, питання безпеки терапії стає головним.

Можливі побічні ефекти ІПП при застосуванні в реанімації

Німецький фармаколог Г. Кущинський сказав: "Якщо стверджується, що речовина не має побічних ефектів, існує сильна підозра, що вона також не має головного ефекту". І навпаки, з цього можна зробити висновок, що препарат, що має чітко доказуваний ефект, також матиме побічні ефекти.

Тому виникає питання про те, чи і як ІПП можуть бути шкідливими для важкохворих, тим більше, що їх використання, як правило, необхідне лише короткий час (менше 30 днів) і має дійсно серйозні наслідки, такі як збільшення смертності, очевидно, лише після одного до одного два роки використання ІЦВ стають актуальними.

Побічними ефектами, що мають значення для медицини інтенсивної терапії, є підвищений ризик зараження, лікарські взаємодії, підвищений серцево-судинний ризик, гострий інтерстиціальний нефрит та електролітні порушення. Ймовірно, менш важливе значення у гострій фазі або при відносно короткій тривалості застосування мають підвищений ризик остеопорозу та переломів, авітаміноз та підвищений ризик хронічного ураження нирок та можливий зв’язок з деменцією.

"Дослідження показують зв'язок між споживанням ІПП та інфекціями"

Взаємодія з наркотиками, яка має відношення до інтенсивної терапії, також може бути спричинена втручанням в метаболізм інших препаратів. Сюди входять бензодіазепіни, макроліди, циталопрам та трициклічні антидепресанти. Одночасне використання ІЦВ підвищує ефективність цих речовин. Інша відповідна взаємодія існує з клопідогрелем, який активується лише цитохромом CYP2C19. ІПП інгібують цей ізофермент залежно від дози, що призводить до зниженої активації клопідогрелю і, як наслідок, до зниженого гальмування функції тромбоцитів. Чи є ця взаємодія клінічно значущою, досі остаточно не з’ясовано. Індивідуальні ретроспективні дослідження іноді показують вищий рівень смертності, повторних госпіталізацій та судинних втручань із комбінацією клопідогрелю та ІПП. Однак мета-аналіз не зміг підтвердити цю зв'язок.

У великих когортних дослідженнях було виявлено зв'язок прийому ІПП із серцево-судинними подіями та збільшенням серцево-судинної смертності, незалежно від клопідогрелю. Причинно-наслідковий зв’язок тут також не можна показати. Тож також можливо, що споживання ІЦП є лише показником серйозно хворих людей з гіршими шансами на виживання.

"ІЦП збільшує або зменшує дію інших препаратів"

Гострий інтерстиціальний нефрит є причиною гострої ниркової недостатності в 1–3% випадків, найпоширенішим пусковим фактором є препарати (найчастіше НПЗЗ, пеніциліни або сульфаніламіди). Існують серії випадків та когортне дослідження ІПП, що описують підвищений ризик розвитку інтерстиціального нефриту (коефіцієнт ризику 3,0) під час прийому ІПП. У когортному дослідженні не було ознак наявності різниці між різними ІПП, тому можна припустити груповий ефект.

З електролітних порушень гіпомагніємія є особливо важливою в реанімації. Дефіцит магнію може призвести до серцевих аритмій, нервово-м’язових або неврологічних проблем. Імовірно, механізмом цього є інгібування катіонних каналів TRPM 6 і 7 за допомогою PPI, через який магній транспортується в інтерстицій. Хоча гіпомагнезіємія зазвичай спостерігається лише після прийому протягом багатьох років, існують індивідуальні повідомлення про випадки захворювання через 14 днів, особливо коли одночасний прийом діуретиків. Після припинення ІПП рівень магнію зазвичай нормалізується протягом декількох днів.

Ризик зараження та ускладнень підвищується, особливо у вразливих групах пацієнтів, наприклад, при цирозі печінки. ІПП можуть збільшити ризик розвитку алкогольної хвороби печінки, особливо від розмноження Ентерокок в кишечнику, збільшуються. ІПП збільшують ризик спонтанного бактеріального перитоніту (співвідношення шансів 2,9) та, залежно від дози, печінкової енцефалопатії. Ще не зовсім зрозуміло, чи ІПП підвищують ризик смертності у пацієнтів із цирозом печінки.

Стратегії управління побічними ефектами

Однак, оскільки ІПП часто необхідні в реанімації навіть при ретельному підборі пацієнта, слід також врахувати, як найкраще мінімізувати побічні ефекти. Оскільки вплив на мікробіом кишечника відповідає за значну частину відповідних побічних ефектів, вплив на мікробіом кишечника представляє інтерес. На мікробіом кишечника може впливати, серед іншого, введення пре-, про- або синбіотиків. Перші дослідження пробіотиків для управління побічними ефектами при призначенні ІПП вже проводяться, але результати поки відсутні.

висновок для практики

Зараз ми знаємо, що пов’язане зі стресом пошкодження слизової оболонки часто зустрічається у важкохворих, але ризик стресових виразок та кровотеч досить низький. Чи зменшує кислотний пригнічення цей ризик, ще остаточно не визначено.

Досі незрозуміло, чи ІПП, що забезпечують швидке та ефективне придушення кислоти, є більш придатними, ніж інші стратегії (блокатори Н2 або сукральфат) для запобігання пошкодженню слизової оболонки, пов’язаному зі стресом.

Хоча ІПП мають ряд відповідних побічних ефектів у важкохворих, оцінка користі та ризику ІПП у важкохворих ще не може бути остаточно проведена. Зокрема, вплив на мікробіом кишечника має велике значення.

Оскільки у важкохворих спостерігається екстремальний дисбіоз кишкового мікробіому незабаром після надходження у відділення інтенсивної терапії, і цей дисбіоз є можливою причиною інфекцій або захворювань шлунково-кишкового тракту, слід уважно розглянути питання використання ІПП у цій вразливій когорті пацієнтів.

Зокрема, не слід забувати припинити ІПП після гострої фази, якщо немає показань до тривалої терапії.

Крім того, слід враховувати і коефіцієнт витрат, оскільки, незважаючи на значне зниження ціни ІЦВ після закінчення терміну дії патентів, ІПП все ще дорожчі, ніж блокатори Н2, наприклад.

Оскільки внутрішньолікарняні інфекції є одним з найпоширеніших ускладнень у важкохворих і вносять великий внесок у рівень захворюваності та смертності, аспект підвищеного ризику зараження слід однозначно детальніше вивчити, перш ніж ІПП будуть широко використовуватися для профілактики виразкової хвороби у випадку відсутності даних за аналогією. Сподіваємось, що дослідження SUP-ICU, в якому взяли участь 3350 пацієнтів, надасть цінну інформацію про це найближчим часом.

література

Alshamsi F et al (2016) Ефективність та безпека інгібіторів протонної помпи для профілактики виразкової хвороби у важких хворих: систематичний огляд та мета-аналіз рандомізованих досліджень. Crit Care 20 (1): 120. https://doi.org/10.1186/s13054-016-1305-6

Liu B et al (2015) Ризики та переваги профілактики виразкової хвороби у дорослих пацієнтів з нейрокритичною допомогою: систематичний огляд та метааналіз рандомізованих контрольованих досліджень. Crit Care 19: 409. https://doi.org/10.1186/s13054-015-1107-2

Мессорі А та співавт. (2014) Внутрішньовенні інгібітори протонної помпи для профілактики виразкової хвороби у важких хворих: визначення статистичної еквівалентності за методами, що базуються на доказах. Int J Clin Pharmacol Ther 52 (10): 825-829

Krag M et al (2014) Профілактика виразки стресу порівняно з плацебо або відсутність профілактики у критично хворих пацієнтів. Систематичний огляд рандомізованих клінічних випробувань з мета-аналізом та послідовним аналізом випробувань. Інтенсивна терапія Med 40 (1): 11-22

Alhazzani W et al (2013) Інгібітори протонної помпи проти антагоністів рецепторів гістаміну 2 для профілактики виразкової хвороби у важких хворих: систематичний огляд та мета-аналіз. Crit Care Med 41 (3): 693-705

Alhazzani W et al (2017) Утримання пантопразолу для профілактики виразкової хвороби у важких хворих: пілотне рандомізоване клінічне випробування та мета-аналіз. Crit Care Med 45 (7): 1121-1129

Alhazzani W et al (2017) Ефективність та безпека профілактики виразкової хвороби у важких хворих: мережевий метааналіз рандомізованих досліджень. Інтенсивна терапія Med 44 (1): 1-11. https://doi.org/10.1007/s00134-017-5005-8

Барду М. (2015) Стресова хвороба слизової у важкохворого пацієнта. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 12 (2): 98-107. https://doi.org/10.1038/nrgastro.2014.235

Stadlbauer V (2017) Чи потрібен кожному пацієнту інтенсивної терапії інгібітор протонної помпи? ІНТЕНСИВНІ НОВИНИ 21 (5): 15