Інгібітори протонної помпи

Короткий зміст аркуша

Лікування виразкової хвороби ґрунтується на усуненні супутніх факторів ризику, таких як НПЗЗ або алкоголь, на різних лікарських засобах, серед яких чільне місце займають інгібітори протонної помпи (ІПП). На додаток до лікування виразки, ІПП використовуються в широкому діапазоні рецептів, включаючи невиразкову диспепсію, езофагіт та профілактику уражень шлунка, викликаних НПЗЗ. Їх використання просте.

Механізм дії легко зрозуміти, знаючи схему секреції кислоти (див. Розділ «Противиразковий засіб»). Інгібітори протонної помпи блокують дію Н +/К + -АТФази, протонної помпи, остаточного ефектора секреції іонів Н + з внутрішньоканального середовища в просвіт шлунка в обмін на іони К +. Тому антисекреторна дія проявляється незалежно від стимулу секреції кислоти. ІПП - це проліки, слабкі основи, які перетворюються, коли рН наближається до 2, в активні сульфенамідні сполуки в секреторних каналах тім'яних клітин. Після активації ІПП ковалентно, а отже і незворотно, зв'язуються з однією з субодиниць Н +/К + -АТФази. Потім ферментативна активність блокується на тривалий термін, принаймні протягом часу, необхідного (приблизно 18 годин) для відновлення субодиниць H +/K + -ATPase, більшу частину часу дозволяючи одноразове щоденне споживання. Пригнічення секреції кислоти залежить від дози.

Використання цих молекул дуже просте, оскільки їх толерантний профіль є чудовим. Більшість обмежень у застосуванні, зокрема взаємодії з метаболізмом інших залежних від цитохрому Р450 препаратів, є дуже відносними обмеженнями. Ризик цього дуже хорошого співвідношення користь/ризик - це перевищення призначеного рецепту, що має економічні наслідки та потенційні клінічні наслідки, пов’язані із затримкою відповідного лікування. Передбачуваний вплив на канцерогенез шлунка, викликаний продукуванням нітрозамінів (підщелачуванням) та гіпер-гастринемією, не підтверджений після більш ніж 10 років використання молекул цього класу.

У сучасній практиці найбільш часто повідомляються побічні ефекти: головний біль, розлади травлення будь-якого типу, рідкісні випадки: алергічної реакції, пошкодження печінки пантопразолом, гострий інтерстиціальний нефрит з омепразолом.

Моніторинг наслідків лікування в основному зосереджений на скринінгу на рак у випадках виразки шлунка. У разі поганої відповіді потрібно буде перевірити відповідність і шукати патологічну кислотну гіперсекрецію (наприклад, синдром Золлінгера-Еліссона).

Елементи ECN

Існуючі ліки

П’ять ліків, що продаються на ринку: езомепразол, лансопразол, омепразол, пантопразол та рабепразол.

Езомепразол	INEXIUM®
Лансопразол	LANZOR ®
Омепразол	МОПРАЛ ®
Пантопразол	INIPOMP ®
Рабепразол	PARIET ®

Механізми дії різних молекул

П’ять препаратів (езомепразол, лансопразол, омепразол, пантопразол та рабепразол), які зараз представлені на ринку, є заміщеними бензимідазолами.

ІПП є проліками. Це слабкі основи і в такому вигляді потрапляють у внутрішні стінки клітин. Вони концентруються і перетворюються в активну форму у висококислому середовищі внутрішньоклітинних каналів тім'яних клітин (рН близько 2).
Вони інгібують протонний насос (Н +/К + АТФаза), кінцевий ефектор секреції шлункової кислоти, розташований на апікальному полюсі фундальної тім'яної клітини. Оскільки дія відбувається на заключну фазу секреції шлункової кислоти, їх ефект проявляється незалежно від стимулу цієї секреції.

Інгібування протонного насоса є ковалентним за своєю природою і, отже, незворотним. Отже, ефект триває протягом тривалого часу, ще довго після виведення ліків з крові. Це дозволяє приймати один препарат на день.

В ідеалі пригнічення секреції кислоти повинно проявлятися швидко, після першої дози, і залишатися майже повним, залежно від дози. Декілька аспектів фармакології ІПП перешкоджають досягненню цього ідеалу. Їх недоліки пов'язані з механізмом дії: вони вимагають накопичення та активації в тім'яних клітинах і мають короткий період напіввиведення з плазми, що пояснює повільний початок дії. Збільшення ½ життя плазми крові ІПП є важливою метою. Використання ймовірних відмінностей у метаболізмі двох енантіомерів (дзеркальних структур), представлених у перших презентаціях ІПП, призвело до збуту езомепразолу (S-енантіомер омепразолу). Однак багата література, що існує про цю молекулу, ще не дозволяє стверджувати про її перевагу над іншими. Крім того, механізм дії цих молекул (перетворення хірального ІФП в ахіральний сульфенамід, який єдиний буде взаємодіяти з протонним насосом) робить теоретичний фармакологічний аргумент переваги енантіомеру недійсним.

Корисні клінічні ефекти

Основним показанням для ІПП є лікування патологій, пов’язаних з кислотністю.

При виразковій хворобі:
ІПП займають чільне місце в лікуванні виразкової хвороби, будь то лікувальної чи профілактичної (при призначенні нестероїдних протизапальних препаратів).
Їхнє місце в лікуванні в ліквідації Helicobacter Pylori та його роль у рецидивах добре задокументовані.
Інгібітори протонної помпи (у поєднанні з антибіотикотерапією) дають рівні ерадикації, близькі один до одного, наприклад для езомепразолу та омепразолу ці показники становлять 90% та 88% відповідно.
Звичайним режимом є подвійна доза ІПП з подвійними антибіотиками (амоксицилін плюс метронідазол або кларитроміцин) протягом одного тижня, після чого три тижні ІПП у нормальній дозі. Це може бути обмежено лише першим тижнем. Після появи стійкості до антибіотиків рекомендуються нові терапевтичні стратегії. http://gut.bmj.com/content/61/5/646.full.pdf+html

Крім того, було показано, що при кровотечах верхнього відділу шлунково-кишкового тракту виразкового походження з ендоскопічними ознаками тяжкості введення ІПП у великих дозах внутрішньовенно, під час ендоскопічного лікування, знижує смертність порівняно з плацебо і що таке ставлення могло мати вигідне співвідношення витрат/ефективності.

При гастроезофагеальній рефлюксної хворобі
Основна мета - полегшення симптомів та поліпшення комфорту життя. Швидкість лікування ерозивного езофагіту становить 90% - 95% через 8 тижнів. Це становить близько 90% через 6 місяців під час підтримуючого лікування.
Немає офіційних аргументів на користь однієї молекули над іншою. Вважається, що ІПП є клінічно ефективнішими, ніж блокатори Н2, для лікування рефлюкс-езофагіту.
При тяжкому езофагіті (виразковому або некротичному езофагіті) на початку лікування часто застосовують подвійну дозу.

Лікування помірного рефлюксу, який часто не супроводжується езофагітом, є менш кодифікованим. Для деяких техніка деескалації (найефективніше лікування на першій лінії, а потім пошук мінімального лікування в подальшому) має більше сенсу, ніж ескалація. У разі повторних симптомів можна запропонувати лікування ІПП на вимогу, тобто пацієнт приймає лікування протягом декількох днів, коли симптоми з’являються знову.

Для лікування ускладнень гастроезофагеальної рефлюксної хвороби ІПП призначаються у випадках пептичного стенозу (який буде розширений, якщо він є симптоматичним). При ендообрахії-стравоході (визначається наявністю кишкової метаплазії на стравоході) ІПП показані на тривалий термін у разі виникнення клінічних симптомів або езофагіту. Окрім цих двох станів, вони не показані, оскільки не було показано, що вони регресують ендообрахій стравоходу та зменшують ризик аденокарциноми стравоходу. Вони не повинні відмовлятися від ефективного клінічного та ендоскопічного моніторингу.

При невиразковій диспепсії:
Хоча часто стверджують, що антисекреторне лікування є першою лінією лікування, не видається, що ІПП є більш ефективними, ніж плацебо, і, отже, мають якісь ознаки при цій патології.

Щоб знати більше
Посилання на метааналіз відкритого доступу (2002) про роль ІПП у гострому лікуванні виразки шлунка.

Фармакодинаміка корисних клінічних ефектів

Прийом одноразової добової дози ІПП спричиняє швидке та значне зниження секреції шлункової кислоти.

Однак вплив може залежати від лікарського засобу на кислотність шлунку та стравоходу. Наприклад, хоча він зменшує кислотність шлунку так само, як і 20 мг омепразолу, проте, як було показано, прийом 30 мг лансопразолу ще більше знижує кислотність та кількість епізодів стравохідного рефлюксу. Це свідчить про те, що різні ІПП можуть по-різному впливати на кліренс стравоходу або знижувати тонус сфінктера стравоходу і не мати дії, яка не відбувається безпосередньо через зменшення секреції кислоти.

Максимальний ефект досягається через 2 - 4 дні залежно від молекули. Пригнічення секреції кислоти залежить від дози. Так, наприклад, через дві години після прийому дози омепразолу (20, 40, 60 та 80 мг) інгібування секреції кислоти, індуковане пентагастрином, становить 36%, 65%, 90% та 99% відповідно.

За певних специфічних патологічних обставин (таких як синдром Золлінгера-Еліссона, коли є гіпергастрінемія) іноді доводиться дуже сильно збільшувати дозування.

Клінічно корисні фармакокінетичні характеристики

ІПП розчиняються в ліпосах і швидко розкладаються в кислому середовищі. Ці особливості пояснюють гастрорезистентні галенові форми цих молекул. Ці препарати слід вводити цілими, нерозкритими капсулами та таблетками без введення. У разі неможливості ковтати існують шлунково-стійкі форми гранул у пероральній суспензії).

Ці препарати всмоктуються з тонкої кишки.

Пероральна біодоступність варіюється залежно від молекули (див. Таблицю). Він збільшується під час повторного введення. Її не змінює або мало змінює їжа.

Основна фармакокінетика інгібіторів протонної помпи