Інкретинний - доктор
Лікар з діабету, харчування та метаболічних захворювань
Коли ми говоримо про зморшки, ми говоримо про більш пізній клас пероральних антидіабетиків. Ефект інкретину був описаний близько 80 років тому, але найкраще був охарактеризований в 1986 році Майклом Науком та співавт.
Ці дослідники вводили здоровим суб'єктам 50 г глюкози перорально, отримуючи певне підвищення рівня глюкози в крові та інсулінемії. Потім тим самим суб'єктам вводили глюкозу шляхом безперервної інфузії, при цьому її потік регулювали таким чином, щоб викликати подібне підвищення рівня глюкози в крові, як глюкоза, що вводиться перорально (ізоглікемічна інфузія).
Цю різницю називали ефектом інкретину, оскільки він створюється інкретинами в результаті стимуляції їжею.
Назва інкретин є абревіатурою від: СЕКРЕТ ІНШУЛІНТУ в кишечнику.
Приблизно 70% секреції інсуліну, спричиненої пероральним навантаженням глюкози, обумовлено ефектом інкретину.
Ті ж автори повторили експеримент у хворих на цукровий діабет 2 типу і виявили, що в їх випадку ефект інкретину значно зменшується. Дефіцит інкретину може бути наслідком гіперглікемії або, навпаки, її причиною.
Недавні дослідження показали, що ця дисфункція є задовго до діагностики діабету 2 типу і що вона може відігравати важливу роль у невблаганному зниженні клітинної бета-функції.
Основними інкретинами є:
- GLP-1;
- глюкозозалежний інсулінотропний поліпептид (GIP).
GLP-1 синтезується, здебільшого, в L-клітинах, розташованих у дистальній частині кишкової стінки (клубової кишки та товстої кишки).
Це продукт транскрипції гена проглюкагону, присутній у 2 біологічно активних формах: 31 амінокислотний поліпептид GLP-1- (7-37) та 30 амінокислотних поліпептид GLP-1- (7-36) NH2.
Секреція GLP-1 з L-клітин залежить від присутності поживних речовин у просвіті кишечника, секретагогами цього гормону є вуглеводи, білки та ліпіди.
Період напіввиведення (T1/2) GLP-1 становить 2 хвилини, гормон швидко інгібується ферментом DPP-4, а основний шлях елімінації - нирковий.
GIP - це поліпептид, що складається з 42 амінокислот, отриманих з більшої молекули (ProGIP), секретується ендокринними К-клітинами в стінці проксимального відділу кишки (дванадцятипалої кишки та першої частини тонкої кишки).
Як і у випадку з GLP-1, період напіввиведення для GIP короткий (5 хвилин). Фермент, який його розкладає, також є DPP-4, а шляхом елімінації є нирка.
Інкретини здійснюють свої біологічні ефекти, зв'язуючись із специфічними рецепторами (GLP-1R, відповідно GIP-R), розташованими в мембрані різних клітин.
Інтерес дослідників був зосереджений на GLP-1 з двох причин:
- його метаболічний ефект є більш складним;
- у пацієнтів з діабетом 2 типу GLP-1 зберігає свою інсулінотропну дію, хоча його концентрація в плазмі нижча (ГІП має квазінормальні концентрації, але інсулінотропний ефект зменшений).
ІНКРЕТИН - БІОЛОГІЧНІ ЕФЕКТИ
Найважливіший вплив GLP-1 на екзокринні клітини підшлункової залози:
- стимулювання секреції інсуліну (в бета-клітині);
- пригнічення секреції глюкагону (в альфа-клітині);
- обидві дії залежать від рівня цукру в крові.
Безперервна експериментальна ін’єкція GLP-1 пацієнтам із діабетом 2 типу та гіперглікемією спричиняє збільшення інсулінемії та зниження рівня глюкагону в сироватці крові, що призводить до зниження рівня глюкози в крові.
Пояснення глікемічно-залежної дії інкретину надається його молекулярним механізмом дії:
- зв'язування GLP-1 з рецепторами аденилатциклази;
- внутрішньоклітинне накопичення цАМФ;
- стимуляція секреції інсуліну залежно від існування достатньої концентрації внутрішньоклітинного кальцію.
Це трапляється в умовах підвищеного рівня цукру в крові, в цьому випадку глюкоза потрапляє в бета-клітину, метаболізується, збільшує співвідношення АТФ/АДФ, закриває канал К-АТФ, підтримує клітинну мембрану в деполяризованому стані, відкриває кальцієвий канал залежно від напруга з подальшим надходженням кальцію.
При нормальному рівні глюкози в крові, коли внутрішньоклітинна концентрація кальцію дуже низька, ефект інкретину практично відсутній.
GLP-1 також індукує підвищену чутливість до інсуліну бета-клітини за рахунок збільшення експресії транспортера GLUT-2 та активності глюкокінази.
В альфа-клітині підшлункової залози гормон пригнічує секрецію глюкагону глікемічно залежно за механізмом дії, подібним до механізму дії бета-клітини.
Рецептори GLP-1 також присутні в інших органах та системах, крім підшлункової залози: шлунок, серце, легені, центральна та периферична нервова система, нирки, кишечник. Це пояснює багато позапанкреатичних ефектів гормону:
- уповільнення шлункової евакуації GLP-1 викликає тривале відчуття ситості та згладжування постпрандіальних глікемічних екскурсій, затримуючи всмоктування вуглеводів;
- впливаючи на центральну нервову систему, GLP-1 також індукує зниження апетиту. На наявність інкретину в центральній нервовій системі існують дві гіпотези: перша - це виробництво GLP-1 у мозку під час прийому їжі, а друга - поглинання із загальної циркуляції GLP-1, синтезованого в L-клітинах;
- втрата ваги є наслідком впливу гормону як на центральну нервову систему, так і на шлунок;
- у культурах клітин GLP-1 збільшив масу бета-клітин, стимулюючи їх проліферацію та неогенез та зменшуючи швидкість апоптозу;
- Теоретично введення інкретину може призвести до регенерації маси бета-клітин у пацієнтів з діабетом 2 типу, але цей ефект не був продемонстрований in vivo;
- кардіопротекція стосується поліпшення кінетики лівого шлуночка та серцевої діяльності у пацієнтів після гострого інфаркту міокарда, механізми дії є складними і представлені, насамперед, дією на ендотелій.
Дії інкретинів мають дуже коротку тривалість, гормони деградують за кілька хвилин DPP-4 (CD26), всюдисущою сериновою протеазою, з підвищеною експресією в кишкових, ниркових, капілярних, печінкових та лейкоцитарних клітинах і присутні під розчинна у плазмі.
Інактивація відбувається, пропорційно понад 50%, в кишкових капілярах, близько до місця вивільнення GLP-1 та GIP.
ІНКРЕТИН - GLP-1
- стимулює, залежно від глюкози крові, синтез та секрецію інсуліну з бета-клітини підшлункової залози.
- інгібує, залежно від глікемії, синтезу глюкагону та секреції з альфа-клітини підшлункової залози;
- підвищує чутливість до інсуліну бета-клітини;
- затримує спорожнення шлунка;
- знижує апетит;
- зменшує масу тіла;
- збільшує масу бета-клітин на експериментальних моделях;
- виконує кардіопротекцію.
ІНКРЕТИН - ГІП
- стимулює, залежно від глікемії, синтез та секрецію інсуліну з бета-клітини підшлункової залози;
- можлива затримка спорожнення шлунка;
- збільшує масу бета-клітин на експериментальних моделях.
ЛІКУВАННЯ НА ОСНОВІ ДІЇ ЗЛОЧНИКА
Завдяки своїм біологічним ефектам, інкретини та, зокрема, GLP-1 представляють привабливе рішення для фармакологічного лікування діабету 2 типу.
Дуже короткий період напіввиведення дозволяє використовувати їх як такі лише у вигляді безперервної інфузії.
Існує дві можливості використання потенціалу інкретинів при терапії діабету 2 типу:
- введення пептидів із властивостями, подібними до GLP-1, але стійких до деградації DPP-4 (шлях агоністів рецепторів GLP-1 або інкретин-міметики);
- використання препаратів, що інгібують дію DPP-4, підвищуючи концентрацію ендогенних GLP-1 та GIP (клас інгібіторів DPP-4).
АГОНІСТИ РЕЦЕПТОРІВ GLP-1
Існує кілька молекул, що належать до цього сімейства:
- ексенатид (Б’єтта);
- ліраглутид (Victoza);
- альбіглутидул;
- таспоглутид;
- ексенатид LAR (Bydureon).
Просто ексенатид і ліраглутид продається в Румунії.
ІНГІБІТОРИ DPP-4
DPP-4 - це серинова протеаза (дипептидаза), яка існує у двох формах: одна, зв’язана з мембранами, і одна, розчинна.
Як правило, інгібітори DPP-4 підвищують рівень GLP-1 (фізіологічний ріст) приблизно в 2 рази, на відміну від агоністів рецепторів GLP-1, які досягають набагато вищих концентрацій гормонів (фармакологічних концентрацій).
Молекули, що належать до цього сімейства, численні:
- ситагліптин (Янувія);
- вілдагліптин;
- саксагліптин (Onglyza);
- алогліптин;
- лінагліптин;
- дутогліптіна.
У Румунії зареєстровані лише ситагліптин та саксагліптин.
Джерело: Румунський трактат про хвороби метаболізму - Віорел Сербан