Інкретиноміметика

Короткий зміст аркуша

Інкретини, GLP1 для глюкозоподібного пептиду 1 та GIP для глюкозозалежного інсулінотропного поліпептиду - це кишкові гормони, що діють на вуглеводний гомеостаз на різних рівнях. Вони здійснюють, з одного боку, прямі дії на підшлункову залозу, збільшуючи секрецію інсуліну та зменшуючи секрецію глюкагону (що призводить до падіння цукру в крові після їжі), а з іншого боку уповільнюючи спорожнення шлунку та вживання їжі.

Розроблено два фармакологічних підходи для впливу на систему інкретинів: агоністи рецептора GLP1 (або аналоги GLP1) або інгібітори дипептидилпептидази-4 (DPP4), також звані "гліптини", DPP4 є відповідальним ферментом. Деградація інкретинів.

Агоністи рецепторів GLP1 (ексенатид, ліраглутид, дулаглутид) вводять підшкірно з різною частотою залежно від молекули, завжди в комбінації з іншими пероральними антидіабетиками або інсуліном. Вони знижують рівень цукру в крові та HbA1c (приблизно -1%) і викликають втрату ваги. Недавні дослідження (2015 та 2016), які продемонстрували зменшення серцево-судинних подій та смертності (особливо для ліраглутиду), ролі агоністів рецепторів GLP-1 можуть еволюціонувати у терапевтичній стратегії діабету типу 2. До їх небажаних ефектів належать розлади травлення (особливо при початок лікування), панкреатит, а також підвищений ризик гіпоглікемії у поєднанні з іншими пероральними антидіабетиками, що секретують інсулін (сульфонілсечовини та глініди).

DPP4 або інгібітори гліптину (ситагліптин, вілдагліптин, саксагліптин, лінагліптин) призначають перорально один або два рази на день, переважно в комбінації з іншими пероральними протидіабетичними препаратами. Вони знижують рівень цукру в крові та HbA1c (приблизно -0,7%). Їх вплив щодо зменшення мікро- або макросудинних ускладнень та смертності залишається уточнювати, деякі молекули в кращому випадку демонстрували нейтральність щодо серцево-судинної смертності. Їх небажані ефекти включають розлади травлення (особливо на початку лікування), панкреатит, порушення функції печінки, шкірні розлади, а також підвищений ризик гіпоглікемії у поєднанні з іншими пероральними антидіабетиками, що секретують інсулін (сульфонілсечовини та глініди).

Елементи ECN

Фізіопатологічне нагадування

Інкретини (GLP-1, глюкагоноподібний пептид та GIP, глюкозозалежний інсулінотропний поліпептид) - це кишкові гормони, що виділяються клітинами ДПК для GIP та L-клітинами в товстій кишці для GLP-1. Ці речовини здійснюють свою дію на різних рівнях:

Прямий вплив на підшлункову залозу: збільшення глюкозалежної секреції інсуліну та зменшення секреції глюкагону (отже, призводить до зниження рівня цукру в крові після їжі)

Незалежні ефекти підшлункової залози: зменшення споживання їжі та уповільнення спорожнення шлунка центральною дією (наявність рецепторів GLP-1 у стовбурі мозку та гіпоталамусі)

У фізіологічному стані ці інкретини дуже швидко метаболізуються (період напіввиведення декількох хвилин) всюдисущим ферментом DPP4 для дипептидилпептидази 4.

Існуючі ліки

Розроблено два різні фармакологічні підходи:

- агоністи рецепторів інкретину, особливо GLP-1: ексенатид, ліраглутид, дулаглутид.

- інгібування DPP4 (фермент, відповідальний за розпад інкретинів): ситагліптин, вілдагліптин, саксагліптин, лінагліптин.

Механізми дії різних молекул

Інкретиноміметики діють шляхом збільшення секреції інсуліну (див. Малюнок нижче):

іншими пероральними антидіабетиками

Агоністи рецептора GLP-1 - це синтетичні пептиди, поліпептидна послідовність яких близька до послідовності GLP-1. Отже, вони діють, зв'язуючись з рецепторами GLP-1, з особливістю проявляючи підвищену стабільність порівняно з ендогенним GLP-1.

Інгібітори DPP4 блокують деградацію інкретинів, збільшуючи тим самим період напіввиведення та тривалість дії. Вільдагліптин та саксагліптин інгібують DPP4 шляхом ковалентного зв’язування з ним, тоді як ситагліптин є конкурентним інгібітором.

Корисні клінічні ефекти

Аналоги рецептора GLP-1: зниження рівня цукру в крові та HbA1c, втрата ваги.

Інгібітор DPP4: зниження рівня цукру в крові та HbA1c.

Клінічно корисні фармакокінетичні характеристики

Мало що відомо про фармакокінетику агоністів рецепторів GLP1, але встановлено, що ексенатид виводиться переважно нирковою шляхом, тоді як ліраглутид розкладається неспецифічними ферментами, включаючи DPP4.

Методи напіввиведення та введення агоністів рецепторів GLP1

DCI природи півжиття методи введення
ексенатид GLP1-подібний пептид 2-4 години 2 ін’єкції/день
ексенатид LP GLP1-подібний пептид, інкапсульований у полімерні мікросфери 26 днів 1 ін’єкція на тиждень
ліраглутид GLP1-подібний пептид, зчеплений з жирною кислотою 11-13 годин 1 ін’єкція на добу
дулаглутид 2 пептидні ланцюги, що містять послідовність, подібну до GLP-1, пов'язану з Fc-фрагментом імуноглобуліну людини 4-5 днів 1 ін’єкція на тиждень

Щодо інгібіторів DPP4, їх пероральна біодоступність висока, за винятком лінагліптину. Всі сполуки цього класу метаболізуються на рівні печінки (більшою чи меншою мірою залежно від молекул), за винятком вілдагліптину, який гідролізується виключно на нирковому рівні.

Побічні ефекти

Аналоги рецепторів GLP-1: розлади травлення (головним чином на початку лікування), панкреатит (рідкісний, але серйозний), реакції гіперчутливості та підвищений ризик гіпоглікемії у поєднанні з іншими пероральними антидіабетиками, що секретують інсулін (сульфаніламідні гіпоглікемічні засоби та глініди).

Інгібітор DPP4: розлади травлення (головним чином на початку лікування), інфекції верхніх дихальних шляхів, розлади печінки, панкреатит, запаморочення, порушення опорно-рухового апарату, шкірні розлади, реакції гіперчутливості, підвищений ризик гіпоглікемії у поєднанні з іншими пероральними антидіабетиками, що секретують інсулін (сульфонілсечовини та глініди).

Моніторинг ефектів

- Бажаний
Моніторинг рівня цукру в крові та HbA1c для перевірки належного контролю рівня цукру в крові.

- Небажаний
Моніторинг ферментів печінки на вілдагліптин.