Яке лікування ANCA-позитивного васкуліту Swiss Medical Review
резюме
Вступ
Серед васкулітів, що вражають дрібні судини, термін "ANCA-позитивний васкуліт" (позитивний на антицитоплазматичні антитіла в нейтрофілах) насправді включає три різні клінічні сутності. 1,2 Всі - рідкісні системні захворювання (20 випадків на мільйон населення) зі змінною клінічною вираженістю. Однак певні органи частіше є мішенню цих запальних явищ.
Так, при хворобі Вегенера найчастіше уражаються нирки та легені. При мікроскопічному поліангіїті (ПАМ) нирка майже систематично уражається, легені травмуються лише раз на два. Нарешті, при хворобі Чурга-Стросса переважає ураження легень (гранулематозні ураження, астма, рівень еозинофілії в плазмі більше 10%) (табл. 1). При хворобі Вегенера та MAP ураження нирок характеризується наростаючим гломерулонефритом (з гематурією та протеїнурією), некротизуючим та швидко прогресуючим. Ураження легень, яке обумовлює виживання пацієнта, характеризується геморагічним альвеолітом при МАР, доповненим запальним гранулематозом при хворобі Вегенера. 1,2,3
Наявність ANCA та їх характеристика (цитоплазматична або перинуклеарна, позитивна до протеїнази 3 (PR3) або позитивна до мієлопероксидази (MPO)) є важливою допомогою для діагностики цих захворювань (табл. 2). 1 Однак їх чутливість та специфічність не є абсолютними (10-20% некротизуючих гломерулонефритів при васкулітах є ANCA-негативними, тоді як 20% хвороб Goodpasture, певні інфекції та певний відсоток виразкового коліту є ANCA-позитивними). 1,2 Слід також зазначити, що для більшості авторів позитивність до ANCA є важливою ознакою активності захворювання, і їх виявлення може, наприклад, бути корисним для прогнозування клінічних рецидивів (раннє лікування рецидиву на основі ANCA який позитивізується без клінічних порушень, проте залишається обговореним). 4 Патофізіологія цих станів є складною, і її опис виходить за рамки цієї статті (роль ANCA, ендотеліальної клітини, TNF-a, лімфоцитів тощо).
Наша мета - вивчити різні способи лікування цих васкулітів. Перш ніж займатись індукційним лікуванням, підтримуючим лікуванням та «альтернативними» методами лікування, кілька статистичних даних переконають нас у корисності якнайшвидшого початку важкого лікування цього типу патології: без лікування середня виживаність становить, фактично, п’ять місяців смертність 90% за два роки; при лікуванні однорічна виживаність досягає 80%. 3
Індукційне лікування
Підтримуюче лікування
Поява клінічних рецидивів (25-50% випадків протягом трьох-п'яти років) вимагає початку підтримуючого лікування. Хоча ідеальна тривалість цього підтримуючого лікування все ще обговорюється (від дванадцяти місяців до довічного лікування), терапевтичний період щонайменше один рік видається важливим. Для деяких авторів тривалість може варіюватися залежно від стану (один рік для MAP проти двох років для Wegener, коли рецидиви здаються частішими). Єдина впевненість полягає в тому, що припинення лікування повинно відбуватися під суворим клінічним та біологічним контролем.
Вибір підтримуючого лікування повинен бути результатом балансу між його ефективністю та потенційними коротко- та довгостроковими побічними ефектами. 3 Низькі дози кортикостероїдів (10-20 мг/добу) залишаються показаними протягом усього лікування. 1,2,3 Нещодавнє європейське дослідження показало, що використання азатіоприну в дозі 2 мг/кг/добу протягом 12 місяців (у пацієнтів, які отримували лікування Вегенером або ПАМ із сироватковим креатиніном 2,6
Кілька досліджень продемонстрували ефективність сульфаметоксазолу/триметоприму при хворобах Вегенера, обмежених ЛОР-сферою, на основі частої присутності золотистих стафілококів на рівні ЛОР та їх можливої ролі в патогенезі хвороби Вегенера. Наприклад, інше дослідження показало, що протягом одного року частота клінічних рецидивів становила менше 20% (порівняно з плацебо) при профілактиці на основі сульфаметоксазолу/триметоприму (800/160 мг/добу в два прийоми). Однак слід зазначити, що в цьому дослідженні більше 20% пацієнтів повинні були припинити лікування після побічних ефектів антибіотика. Отже, це лікування не є систематичним при системній хворобі Вегенера, але деякі автори також аргументують позитивний ефект сульфаметоксазолу у профілактиці пневмоцистозу у пацієнтів на циклофосфамід при лейкопенії (CD4 менше 300/мм 3). 3.7
Альтернативні методи лікування
Під цим терміном ми використовуватимемо старі або нові методи лікування, які не були предметом серйозних досліджень або які перебувають на оцінці. Вони будуть розглядатися як індукційне або підтримуюче лікування або як "рятувальна терапія" у разі нетолерантності або відмови від "класичного" лікування.
Індикація плазмаферезу (60 мл/кг/добу, максимум 4 л/добу, протягом семи-десяти днів) зберігається більшістю фахівців у разі тяжкої ниркової недостатності (сироватковий креатинін> 5,7 мг/дл) у у випадку серйозних пошкоджень легенів або у випадку відмови або нетолерантності до звичайного лікування. 1,3,8,9 Перевага плазмоферезу порівняно з болюсом кортикостероїдів як індукційною терапією у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю. Остаточні результати ще не опубліковані, але попередні дані за три місяці, які, схоже, підтверджуються через дванадцять місяців, свідчать про значно нижчий відсоток пацієнтів, які все ще перебувають на діалізі в групі плазмаферезу (різниці в смертності немає). Однак слід підкреслити, що ці два типи лікування не є взаємовиключними у разі серйозного ураження органів. 10.11
Лікування імуноглобулінами залишається предметом великих обговорень, і мало перспективних досліджень. Дослідження тридцяти чотирьох пацієнтів, які не отримували лікування, свідчить про, на жаль, минуще клінічне поліпшення. Результати інших досліджень дуже суперечливі і їх важко порівняти. Звичайна доза становить 2 г/кг/місяць, яку слід вводити протягом двох-чотирьох днів, дбаючи про належне зволоження, особливо у випадках ниркової недостатності. 3,12,13
ATG (для "антитимоцитарного глобуліну")
Лікування АТГ пропонується при рефрактерній хворобі Вегенера. Очевидно, що його не можна вводити у разі супутньої інфекції. Перші сприятливі результати (чотири з п’яти пацієнтів, які прибули в стадії ремісії) нещодавно були підтверджені в перспективному відкритому дослідженні на п’ятнадцяти пацієнтах з невдалою терапією Вегенера. Дозу регулюють відповідно до рівня лімфоцитів (середня загальна доза становить 300 мг протягом, в середньому, 2,2 курсу). Результати - дев'ять часткових та чотири повні ремісії без рецидивів у шести пацієнтів (середня тривалість 22 місяці). Основним побічним ефектом є ризик зараження (повідомлялося про смерть від сепсису). 3.14
Антитіла до TNF-α (інфліксимаб та етанерцепт)
Кілька невеликих клінічних серій свідчать про те, що анти-TNF-α антитіла можуть бути корисними для лікування хвороби Вегенера, стійкої до звичайної індукційної терапії. Етанерцепт у поєднанні з кортикостероїдами оцінювали у двадцяти пацієнтів із невдалим лікуванням, і автори описують клінічне поліпшення у дев'ятнадцяти з них з хорошою переносимістю лікування. 3,15 Нещодавно ефект інфліксімабу (5 мг/кг через 0, 2, 6 та 10 тижнів) був перевірений на шістнадцяти пацієнтах, які мали перший рецидив або перший рецидив, і вже лікувались циклосфосфамідом та кортикостероїдами, а у шістнадцяти пацієнтів все ще представляє активне захворювання, незважаючи на звичайне індукційне лікування. Рівень успіху досягає майже 90%, що є дуже обнадійливим (головним чином у групі пацієнтів, стійких до звичайного введення). Частота рецидивів становить 20%, а рівень важкої інфекції - також 20%. В даний час проводиться більш масштабне американське дослідження. 3.16
Метотрексат вивчався із сприятливими результатами в поєднанні з кортикостероїдами, але більшість пацієнтів мали малоактивну хворобу Вегенера (особливо в нирках) через той факт, що лікування протипоказано у разі вмісту креатиніну в сироватці крові> 2 мг/дл (Дивись нижче).
Деоксиспергуалін - це новий імунодепресант, який вивчався при трансплантації та при аутоімунних захворюваннях. Відкрите дослідження на двадцяти пацієнтах свідчить про ефективність дезоксиспергуаліну в поєднанні з кортикостероїдами при рефрактерній хворобі Вегенера (із показником успіху до 70% у цій популяції). Застосовувана доза становить 0,5 мг/кг/день підшкірно протягом двох-трьох тижнів, поки не буде досягнута лейкопенія 3000/мм 3 (усього шість циклів). Однак цей обнадійливий попередній результат заслуговує на підтвердження у більших перспективних рандомізованих дослідженнях. Основним побічним ефектом залишається поява інфекцій. 3.17
Тут ми згадаємо лише терапії, які були предметом попередньої роботи лише на декількох пацієнтах: анти-CD20 антитіла (ритуксимаб), аутологічна трансплантація кісткового мозку, лефлуномід. 18.19.20
Дві молекули були оцінені та все ще оцінюються як альтернатива циклофосфаміду або азатіоприну при підтримуючому лікуванні ANCA-позитивного васкуліту. Спочатку ми коротко обговоримо метотрексат, який можна застосовувати у дозі 20 мг/тиждень. Існує кілька публікацій про невелику популяцію, але результати суперечливі. Побічні ефекти не є незначними, і препарат практично непридатний для використання при порушенні функції нирок, що часто трапляється при хворобі Вегенера та при поліангіїті (метотрексат протипоказаний, якщо креатинін> 2 мг/дл). 3 У великому європейському дослідженні пацієнтів без ниркової недостатності (отже, обмежена активність захворювання) порівнювали дванадцять місяців циклофосфаміду з дванадцятьма місяцями метотрексату. Попередні результати показують той самий рівень шестимісячної ремісії, але значно вищий вісімнадцятимісячний рівень рецидивів у групі метотрексату. 11.21
Ще однією молекулою, яка зараз перебуває на стадії оцінки, є мофетил мікофенолат (MMF). Слід пам’ятати, що нещодавно ММФ довів свою ефективність і особливо хороший профіль безпеки при підтримуючому лікуванні хвороби вовчака (проти циклофосфаміду або азатіоприну). 22 Якби такі результати були підтверджені при ANCA-позитивному васкуліті, як пропонують невеликі серії, ММФ міг би вигідно замінити циклофосфамід, довготривалі побічні ефекти якого важливі. Аналогічним чином, вибір між ФМФ та азатіоприном залежав би від переносимості пацієнта. 3.23.24
Роль циклоспорину також згадується у підтримуючому лікуванні васкуліту. Ефективність цього препарату при лікуванні ANCA-позитивного васкуліту виявляється обмеженою. У пацієнтів, які отримували циклофосфамід і яким починали приймати циклофоспорин, частота рецидивів була вищою, ніж у тих, хто продовжував приймати циклофосфамід. Крім того, нефротоксичність циклоспорину ускладнює його застосування в клінічній практиці. Нарешті, слід пам’ятати, що трансплантацію нирки можна запропонувати пацієнтові з кінцевою нирковою недостатністю при ANCA-позитивному васкуліті, частота рецидивів на трансплантаті є низькою. 3.25
Висновок
Лікування ANCA-позитивного васкуліту має важливе значення з огляду на катастрофічну природну історію цих захворювань. Ефективність комбінацій кортикостероїдів/циклофосфамідів в індукційній терапії (три місяці) та комбінацій кортикостероїдів/циклофосфамідів або азатіоприну в підтримуючій терапії добре продемонстрована. Ці методи лікування важкі. Серйозні короткострокові та довгострокові побічні ефекти не є незначними. Ці побічні ефекти також відіграють значну роль у рівні смертності за цих умов, який протягом року залишається на рівні 20%.
Основні та клінічні дослідження залишаються дуже активними у галузі ANCA-позитивного васкуліту, зокрема завдяки дослідженням, проведеним «Європейською групою з вивчення васкуліту». Ці дослідження дозволять нам доповнити наші знання щодо способу введення та ролі попередньої терапії (внутрішньовенне введення циклофосфаміду проти перорального, азатіоприн два роки проти чотирьох років, плазмаферез проти болюсу кортикостероїдів, метотрексат проти циклофосфаміду), а також вказати місце нові препарати в сучасному терапевтичному арсеналі проти цих ANCA-позитивних васкулітів (MMF у підтримуючому лікуванні та дезоксиспергуалін, анти-TNF-a, ATG та ін. у “рятувальній терапії”). 11