Кандидоз - енциклопедія Альтмайєра - кафедра внутрішніх хвороб
Автори: Професор доктор мед. Пітер Альтмайєр, Анжеліка Немет
Останнє оновлення: 13 травня 2020 р
Синонім (и)
визначення
Локалізована, також розповсюджена інфекція шкіри та/або слизових оболонок, а також системні інфекції (особливо у імунодепресивних пацієнтів), спричинені диморфними паростками (дріжджами), переважно Candida albicans.
Інвазивний (системний) кандидоз в основному вражає пацієнтів з додатковими факторами ризику (тривала імуносупресія, нейтропенія, тривала терапія антибіотиками широкого спектру дії) - дуже старий - дуже молодий - дуже хворий).
Збудник
Дріжджові гриби округлої до овальної форми; Зазвичай присутній у проростаючій формі, в тканині (як інвазивно зростаючий гриб), а також у формі нитки (псевдомицелій).
Найпоширенішим представником є C. albicans, а також рідкісні види, такі як C. tropicalis, Candida Gilliermondii, C. parapsilosis, C. krusei. Патогенні для людини види Candida є загальними сапрофітами слизових оболонок. Candida albicans утворює дуже характерні товстостінні постійні спори - хламідоспори.
Диференціацію різних видів можна здійснити за допомогою тесту на зародкові зонди або за допомогою тестів на асиміляцію та бродіння або за допомогою молекулярних методів (ПЛР, тест MALDI-TOF).
Для Candida albicans важливими є такі фактори вірулентності:
- Колонізація: короткий час регенерації, широкий діапазон рН і температур, прилипання до епітелію (маннопротеїни)
- Вторгнення тканин: експресія літичних ферментів (секреторних аспартатпротеїназ (SAP) та фосфоліпаз - Calderone RA et al. 2001), формування особливих морфологічних структур (зародкових труб); Зміна між одноклітинною формою дріжджів та багатоклітинною нитчастою формою (диморфізм).
- Стійкість тканин: “фенотиповий перемикач” “антигенна мімікрія” = маскування власними структурами організму, здатність утворювати біоплівки.
Примітка: Секреторні аспартатпротеїнази (SAP) експресуються по-різному за змінних умов навколишнього середовища та при різних типах інфекції (Staib P et al. 2008). В даний час відомо 10 відомих генів SAP, різноманітні функції яких важливі для вірулентності C. albicans. На додаток до інвазії тканин, вони також відіграють важливу роль у адгезії, утворенні біоплівки, фенотипічному переключенні та диморфізмі (Staib P et al. 2008). Здатність C. albicans переключатися між двома різними морфологічними формами, одноклітинною формою дріжджів та багатоклітинною нитчастою формою (гіфа) вважається важливим фактором вірулентності (Dimorphism - Ramage G et all. (2005). Зміна між різними формами росту є реакцією про різні умови навколишнього середовища (Ernst JF 2000). Особливістю C. albicans та C. dubliniensis є утворення псевдогіф (утворення зародкової трубки) та хламідоспор у певних умовах (Calderone RA et al. 2001; Staib P et al. 1999) Здатність використовується для диференціації від інших видів Candida. Формуванню гіфи відводиться суттєва роль, оскільки ця форма росту переважно зустрічається при інвазії тканин.
Цікаво теж
Близько 20% чоловічих колективів ЛС та близько 40% жіночих колективів, напр.
Класифікація
I. Кандидоз шкіри:
II. Кандидоз слизової оболонки:
Виникнення/епідеміологія
Дріжджі роду Candida виявляються у вигляді сапрофітів у низьких концентраціях у частини здорової популяції:
- Стілець> 50%
- Ротоглотка 30%
- Вагіна 25%
- Шкіра, рідше без симптомів.
Етіопатогенез
Інфекція Candida, переважно Candida albicans. До факторів системної схильності (дуже старі, дуже молоді, дуже хворі) належать:
Цукровий діабет, ожиріння, антибіотикотерапія, імунна недостатність, вагітність, хвороба Кушинга, хвороба Аддісона, гіпопаратиреоз, гіпотиреоз, імунні дефекти в результаті імунодепресивної терапії (глюкокортикоїдна терапія, цитостатична терапія) або у випадку ВІЛ-інфекції, прийом інгібіторів овуляції, робота в антиовуляційних препаратах Навколишнє середовище, тривале носіння закритого одягу.
Виникнення інвазивних інфекцій Candida може спостерігатися майже виключно у людей із пригніченим імунітетом!
Клінічна картина
Дивіться нижче відповідні клінічні симптоми.
Кандидастоматит і, можливо, езофагіт (можливо, дисфагічні симптоми) є важливими показниками глибокої імуносупресії (наприклад, ВІЛ-інфекція).
Системні кандидозні інфекції: У пацієнтів із складними імунодепресивними розладами (можливо, у поєднанні з нейтропенією, тривалою антибіотикотерапією, хіміотерапією), кандидофунгемією та дисемінованим вісцеральним кандидозом (септицемія) із ураженням печінки, селезінки, нирок, очного дна (вата) Стадо), ендокардит (I33.0) або остеомієліт (M86.-).
Типовою клінічною картиною для пацієнтів з тривалою нейтропенією (наприклад, після трансплантації стовбурових клітин) є гепатоспленічний кандидоз з множинними абсцесами селезінки та печінки (van Prehn J et al. 2017).
діагностика
Клінічні симптоми, що свідчать про кандидоз.
Мікологічна діагностика; клітини паростків, типові для дріжджів, видно в самородному препараті на основі КОН. Виключення бактеріальних інфекцій.
Культура: З огляду на стійкість деяких видів Candida (наприклад, Candida glabrata чи інших видів, що не належать до albicans) до різних антимікотиків, корисно ідентифікувати види. Якщо в культурі зустрічається лише одна колонія, підозра полягає в наявності однієї коменсальної клітини дріжджів. Культурна ідентифікація виду все ще необхідна для всіх хронічно повторюваних курсів, особливо у імунодепресивних пацієнтів.
Метод флуоресценції пептидної нуклеїнової кислоти in situ гібридизації (PNA-FISH): Цей метод забезпечує швидшу диференціацію видів C. albicans та C. non-albicans порівняно з класичним методом діагностики утворення зародкових труб.
Крім того, види Candida також можна диференціювати біохімічно шляхом оцінки різних профілів асиміляції (Pappas PG 2006).
Фарбування PAS: Виявлення Candida на зрізах тканин за допомогою фарбування періодичним кислотним шиффом (PAS).
Системна кандидозна інфекція: виявлення системної кандидозної інфекції часто є складним, оскільки, з одного боку, клінічні ознаки є неспецифічними, а з іншого боку, виявлення дріжджових клітин із культури крові часто не є успішним. Навіть при дисемінованому інвазивному кандидозі, наприклад у хворих з ослабленим імунітетом, посіви крові є негативними у понад 50% (Holzheimer RG et al. 2002).
Виявлення серологічних антитіл використовується лише обмежено через недостатню чутливість і специфічність (Ruhnke M et al. 2002).
Обстеження за допомогою Wood-Light не підходить для виявлення кандидозу.
Диференціальна діагностика
терапія
Зі збільшенням кількості хворих з ослабленим імунітетом та впровадженням нових терапевтичних методів спостерігалося також збільшення грибкових інфекцій, що загрожують життю. Підвищення стійкості до наявних антимікотиків також було проблематичним.
Дві основні групи антимікотиків, полієни та азоли, як алліламіни, націлені на клітинну мембрану. Єдиним системно придатним полієном є амфотерицин В, який був єдиним доступним антимікотиком при лікуванні системних мікозів протягом майже 30 років.
Механізм дії цього класу речовин заснований на зв'язуванні зі стерином/ергостеролом клітинної мембрани, що призводить до утворення пор. В результаті збільшення проникності клітинної мембрани призводить до загибелі клітин. Вторинна стійкість до амфотерицину В або ністатину рідкісна. Однак деякі види, такі як C. lusitaniae та C. Gilliermondii, в першу чергу стійкі до амфотерицину B. Механізм полієнової стійкості у Candida, схоже, пов'язаний із зменшенням вмісту ергостеролу.
Однією з проблем амфотерицину В є побічні ефекти, які він викликає (особливо нефротоксичність). Використовуючи нові ліпосомні препарати амфотерицину В, можна знизити нефротоксичність із порівнянною ефективністю.
Імідазоли (наприклад, кетоконазол) та триазоли (наприклад, флуконазол) пригнічують синтез ергостеролу, блокуючи цитохром P450-залежний фермент 14α-деметилазу. Результатом є накопичення токсичних попередників ергостеролу, зменшення ергостерину з наслідком порушення мембранної структури та інгібування деяких мембранно-зв’язаних ферментів. Завдяки широкому та тривалому застосуванню азолів, особливо у хворих на ВІЛ, спостерігалося збільшення кількості інфекцій від азолорезистентних штамів Candida та відбору видів Candida з внутрішньою стійкістю до флуконазолу, таких як C. krusei та C. глабрата. Флуконазол - найпоширеніша речовина азолу, що використовується проти інфекцій Candida.
Зараз виявлено різні механізми, що ведуть до опору:
- Посилення регуляції генів-транспортерів витікання з різних лікарських засобів (ген-транспортер ABC та ген основного фасилітатора)
- Заміна амінокислот у білку Erg11p (= цільова структура азолів)
- Посилення регуляції гена ERG11
- Зміни у складі стеринів через недостатню активність десатурази стерину, кодується геном Erg3.
Вориконазол, представник триазолів, має широкий спектр дії, включаючи Candida та Aspergillus (Walsh TJ et al. (2002). Він схвалений в Європі для лікування важких інфекцій Candida, стійких до флуконазолу. Він був затверджений у листопаді 2006 р. Посаконазол, схвалений для профілактики та першої лінії терапії при кандидозі ротоглотки. У європейських дослідженнях переважна більшість ізолятів Candida показали високу чутливість до цих азолів (Tortorano AM et al. 2006).
Алліламіни: Аліламіни, з їх головним представником тербінафіном, також втручаються в біосинтез ергостеролу, їх цільовою структурою є сквален епоксидаза. Вони використовуються при лікуванні інфекцій, викликаних дерматофітами. Опір ще не відомий у людей.
5-флуцитозин: 5-флуцитозин, аналог піримідину з фунгістатичним ефектом, перетворюється в 5-фторурацил у клітині за допомогою цитозинової пермеази; це перешкоджає синтезу нуклеїнової кислоти та білка. У деяких видів Candida, включаючи C. albicans серотипу B, C. glabrata та C. krusei, первинна стійкість не рідкість (Perea S et al. 2002). Оскільки вторинна резистентність швидко розвивається, 5-флуцитозин в основному застосовується в комбінації з амфотерицином В або флуконазолом. Окрім Candida, у спектр дії входять також Cryptococcus Neoformans.
Ехінокандіни: Новітній клас речовин із абсолютно новою точкою атаки - це ехінокандіни. Вони належать до числа ліпопептидів, які складаються з циклічного гексапептиду з бічними ланцюгами N-пов'язаних жирних кислот. Ехінокандини розвивають свій антимікотичний ефект через неконкурентне інгібування β - 1,3-глюкан-синтетази і тим самим порушують біосинтез клітинної стінки (Ghannoum MA et al. 1999). Що стосується каспофунгіну, перший представник цієї групи речовин був схвалений EMEA у 2001 році. Різні дослідження показали, що каспофунгін ефективніший за амфотерицин В та флуконазол для лікування кандидозу ротоглотки та стравоходу (Villanueva A et al. 2002). Ефективність каспофунгіну проти азолостійкої кандиди також має клінічне значення. Загалом, ехінокандіни можна розглядати як прогрес у протигрибковій терапії. Білок Fks1p, каталітична субодиниця β - 1,3-глюкан-синтетази, ймовірно, є цільовою структурою ехінокандінів (Douglas CM et al. 1997).
література
Кальдерон Р.А. та ін. (2001) Фактори вірулентності Candida albicans. Тенденції мікробіології 9: 327-335
Дуглас К.М. та співавт. (1997) Ідентифікація гена FKS1 Candida albicans як основної мішені інгібіторів 1,3-β-D-глюкансинтази. Антимікробні засоби та хіміотерапія 41: 2471-2479
Ернст Дж. Ф. (2000) Фактори транскрипції у Candida albicans - екологічний контроль морфогенезу. Мікробіологія 146: 1763-1774
Ghannoum MA (2000) Потенційна роль фосфоліпаз у вірулентності та грибковому патогенезі. Огляди клінічної мікробіології 13: 122-143
Ghannoum MA та ін. (1999) Протигрибкові засоби: спосіб дії, механізми стійкості та кореляція цих механізмів з бактеріальною стійкістю. Огляди клінічної мікробіології 12: 501-517
Holzheimer RG та співавт. (2002) Лікування мікозів у хірургічних хворих - огляд літератури. Європейський журнал медичних досліджень 7: 200-226
Pappas PG (2006) Інвазивний кандидоз. Infect Dis Clin N Am 20: 485-506
Перея С та співавт. (2002) Протигрибкова стійкість у патогенних грибів. Клінічні інфекційні хвороби 35: 1073-1080
Ramage G et all. (2005) Біоплівки Candida: оновлення. Еукаріотична клітина 4: 633-638
Roderick JH (1994) Протигрибкові препарати на горизонті. Am Acad Dermatol 31: 82-85
Ruhnke M та співавт. (2002) Лікування мікозів у хворих на гематологічні захворювання та рак - огляд літератури. Європейський журнал медичних досліджень 7: 227-235
Staib P et al. (2008) Викликана тетрацикліном експресія індивідуально секретованих аспарагінових протеаз у Candida albicans дозволяє проводити скринінг на ізофермент-специфічний інгібітор. Протимікробні засоби та хіміотерапія 52: 146-156
Staib P et al. (1999) Утворення хламідоспор на агарі Staib як видоспецифічна характеристика Candida dubliniensis. Мікози 42: 521-524
Торторано А. М. та ін. (2006) Кандидемія в Європі: епідеміологія та резистентність. Міжнародний журнал протимікробних агентів 27: 359-366
ван Прен Дж та ін. (2017) Гепатоспленічний кандидоз без попередньо документованої кандидемії: недостатньо визнаний діагноз? Онколог 22: 989-994.
Вільянуева А та ін. (2002) Рандомізоване подвійне сліпе дослідження каспофунгіну проти флуконазолу для лікування кандидозу стравоходу. Американський медичний журнал 113: 294-299
Walsh TJ та співавт. (2002) Вориконазол порівняно з ліпосомним амфотерицином В для емпіричної протигрибкової терапії у пацієнтів з нейтропенією та стійкою лихоманкою. The New England Journal of Medicine 346: 225-234
Wildfire A та ін. (1994) Біодоступність флуконазолу в шкірі після прийому всередину. Мікоз 37: 127-130