Краще розуміння синдрому Барта - MedMix
Молекулярна причина слабкості серцевого м’яза при синдромі Барта виявлена: Старший і перший автор публікації проф. Пітер Релінг (зліва) та доктор Ян Дудек.
Генетичний дефект синдрому Барта в основному вражає мітохондрії. Хворі на синдром Барта в основному страждають від вродженої слабкості серцевого м’яза.
Мутація гена "тафазін" викликає синдром Барта (BTHS). Мутація успадковується в X-зв’язаному рецесивному режимі - жінки не страждають, лише у чоловіків розвивається синдром Барта. Перші симптоми проявляються незабаром після народження або в перші кілька років життя: серцева недостатність, нейтропенія, загальна міопатія та порушення росту.
У 14 відсотках випадків слабкість маткових м’язів настільки сильна, що необхідна трансплантація серця. В основному, симптоми захворювання в наш час можна добре лікувати, тривалість життя пацієнтів із синдромом Барта значно зросла завдяки медичним досягненням.
Синдром Барта - серйозне спадкове захворювання
Генетична причина синдрому Барта була виявлена близько 20 років тому. Особливий генетичний дефект призводить до цього рідкісного, але серйозного спадкового захворювання. Як вже згадувалося, уражені страждають різними симптомами, особливо важкою є виражена кардіоміопатія (слабкий серцевий м’яз). Незрозуміло, чому генетичний дефект в основному вражає клітини серцевого м’яза.
Дослідники Університетського медичного центру Геттінген (UMG) нещодавно дослідили молекулярну причину цієї особливості і виявили, що зміна, мутація гена, призводить до рішучих змін у клітинних енергетичних електростанціях, мітохондріях. Особливо страждають клітини серцевого м’яза. Порушення погіршують роботу мітохондрій, а це означає, що вони можуть лише погіршувати енергію клітин серця.
Результати в деталях
Генетичний дефект у пацієнтів із синдромом Барта в першу чергу вражає мітохондрії. Це означає, що клітини вже не можуть належним чином виробляти мітохондріальний ліпід-кардіоліпін. Через відсутність зрілого кардіоліпіну мітохондрії втрачають свою спочатку мережеподібну форму і представляють точковий вираз (див. Малюнок). Кардіоліпін в основному міститься у внутрішній оболонковій мембрані мітохондрій і впливає на розташування білкових комплексів у мембрані. Вони мають вирішальне значення для забезпечення належної роботи мітохондрій, щоб забезпечити клітину енергією.
Чому саме дефіцит кардіоліпіну впливає на показники мітохондрій?
Чому зміна кардіоліпіну в основному призводить до серцевої недостатності? Більш пильний погляд на зрілий кардіоліпін привів дослідників до вирішального кроку: його склад відіграє важливу роль. Кардіоліпін зустрічається у дещо різних формах у різних тканинах. Для того, щоб створити форму, яка домінує над серцем, необхідний той самий ген, який мутується при синдромі Барта.
Досліджуючи клітини серця, вироблені в лабораторії у пацієнтів із синдромом Барта та в серцях мишей з синдромом Барта, дослідники виявили значні зміни. У клітинах BTHS в мітохондріальній мембрані було значно менше суперкомплексів. Мітохондрії також виробляли набагато менше енергії. Очевидно, кардіоліпін впливає на зв'язування окремих комплексів з утворенням суперкомплексів, вважають вчені. Відповідно до цієї зміни ситуації, дослідники також виявили більше вільних радикалів у клітинах синдрому Барта, ніж у здорових клітинах.
Дослідники також зауважили, що один із білкових комплексів, який несе електрони в мітохондріях, був у надзвичайно низькому рівні в мітохондріях серця. Про цей білковий комплекс, так званий “комплекс II”, було вже відомо, що кардіоліпін необхідний для його включення в мітохондріальну мембрану. Комплекс II також важливий для того, щоб мати можливість використовувати жирні кислоти для виробництва енергії. Серце покриває значну частину своїх енергетичних потреб жирними кислотами. Без комплексу II серце має енергетичну проблему.
Відправні точки для стратегій лікування
Зі своїми висновками дослідники зробили важливий крок до розуміння синдрому Барта. Це також призводить до вихідних точок для стратегії лікування. Менш складний II означає погіршення використання жирних кислот, меншу кількість суперкомплексів та погіршення виробництва енергії. Більше вільних радикалів викликає додатковий стрес на клітини. Ці знання пропонують нові відправні точки для розробки можливо нових методів лікування пацієнтів з BTHS у майбутньому. Це також дає нові фундаментальні знання для розуміння серцевої недостатності.
Bertero E, Kutschka I, Maack C, Dudek J. Реконструкція кардіоліпіну при синдромі Барта та інших спадкових кардіоміопатіях. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2020; 1866 (8): 165803. doi: 10.1016/j.bbadis.2020.165803
Dudek J, Cheng IF, Chowdhury A, Wozny K, Balleininger M, Reinhold R, Grunau S, Callegari S, Toischer K, Wanders RJ, Hasenfuß G, Brügger B, Guan K, Rehling P. Dudek J, Cheng IF, Chowdhury A., та ін. Дефіцит серцево-специфічної сукцинатдегідрогенази при синдромі Барта. EMBO Mol Med.2016; 8 (2): 139-154. doi: 10.15252/emmm.201505644
Феррейра С, П’єр Г, Томпсон Р, синдром Вернона Х. Барта. У: Адам М.П., Ardinger HH, Pagon RA та ін., Під ред. GeneReviews®. Сіетл (Вашингтон): Вашингтонський університет, Сіетл; 9 жовтня 2014 року.