Лікування дифузної великоклітинної В-клітинної лімфоми у 2012 році - Swiss Medical Review
резюме
Дифузна велика В-клітинна лімфома (LBDGC) - це зростаюча кількість суб’єктів з різними анатомоклінічними характеристиками. Сучасна терапія використовує імунохіміотерапію, що поєднує ритуксимаб із багатолікарською терапією, компоненти якої, їх дозування та частота прийому залежать від загальновизнаних дотерапевтичних прогностичних змінних. Позитронно-емісійна томографія проводиться під час первинних та кінцевих оглядів та все частіше під час середньострокової оцінки хіміотерапії. У разі рецидиву трансплантація стовбурових клітин периферичної крові залишається єдиним шансом на одужання. Цей огляд узагальнює сучасний стан наших знань та висвітлює шляхи, якими слід керуватись для покращення сучасних терапевтичних результатів.
Вступ
Представляючи від 25 до 30% неходжкинських лімфом, дифузна великоклітинна В-лімфома (LBDGC) є найпоширенішою лімфомою. Стримано частіше зустрічається у чоловіків і класично діагностується після 60 років, але може спостерігатися у дітей та молодих людей. Остання класифікація Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ) об’єднує під терміном „LBDGC” все більшу кількість суб’єктів з різними анатомоклінічними характеристиками (табл. 1). 1 Окрім LBDGC нервової системи, сучасне терапевтичне управління не сильно залежить від анатомопатологічних даних і базується на зв’язуванні імунохіміотерапії ритуксимабу, моноклонального антитіла, спрямованого проти CD20, що знаходиться на поверхні пухлинних клітин, до терапії багатьма препаратами, що включає, зокрема, алкілуючий агент, антрациклін та преднізон. Компоненти цієї багатопрофільної терапії, їх дозування та частота прийому залежать від клінічної картини та прогностичних змінних до терапевтичного періоду. Цей огляд намагається синтезувати сучасний стан наших знань, виділивши шляхи, якими слідували для подальшого вдосконалення нині дуже обнадійливих терапевтичних результатів.
Підгрупи та підгрупи LBDGC
Діагностичний
Розрізнення між LBDGC, лімфомою Беркітта (LB) та проміжною лімфомою між LBDGC та LB
Початкова оцінка
Шкала діяльності Східної онкологічної групи (ECOG)
Претерапевтичні прогностичні фактори
Терапевтична передфазова (Таблиця 5)
Лікування першої лінії
Перед початком самого лікування може бути введена «префаза», що включає кортикостероїди та вінкристин, що дозволяє завершити первинну оцінку, обмежити ризик ускладнень, пов’язаних з лізисом пухлини, і поліпшити загальний стан пацієнта, останній важливий момент для людей похилого віку.
Лікування першої лінії (малюнок 1, таблиця 5)
LBDGC: дифузна великоклітинна В-лімфома; aaIPI: міжнародний прогностичний індекс, адаптований до віку; R-CHOP: ритуксимаб, циклофосфамід, адріаміцин, вінкристин, преднізон; "21": одне лікування кожні 21 день; R-ACVBP: ритуксимаб, адріаміцин, віндезин, блеоміцин, преднізон; "14": одне лікування кожні 14 днів; МТХ: метотрексат; ІТ: інтратекальний; R-: ритуксимаб; ЛУЧ: BCNU, етопозид, арацитин, мелфалан; CR: повна ремісія.
Якщо обраний лікувальний варіант лікування, необхідна повна ремісія. З 1980 р. Лікування першої лінії продовжує розвиватися після постійного вдосконалення розуміння патогенезу, надходження на ринок нових молекул та вдосконалення допоміжної допомоги. Настанови різняться залежно від країни, від однієї кооперативної групи до іншої і постійно переглядаються відповідно до еволюції даних у літературі. Запропоновані нижче алгоритми лікування враховують рекомендації Дослідницької групи з питань лімфоми для дорослих (GELA), нещодавно перейменованої в "Асоціацію з вивчення лімфоми" (LySA), висвітлюючи питання, які досі залишаються суперечливими.
Лікування пацієнта віком до 60 років
ІРІ, що відповідає віку (AaIPI) = 0
Як в рамках LySA, так і в німецькій групі досліджень неходжкинської лімфоми високого рівня, пацієнти віком до 60 років із захворюванням з хорошим прогнозом (IPI, відповідний віку, “aaIPI” = 0) лікуються шістьма курсами “R- CHOP21 "(ритуксимаб-циклофосфамід, адріаміцин, вінкристин, преднізон), вводять кожні 21 день. 20,21 Альтернативою для цих пацієнтів є поєднання трьох курсів “R-CHOP21”, після яких проводиться променева терапія, і є еталоном у Сполучених Штатах. 22,23 Трирічні показники виживання без прогресування, отримані за допомогою цих протоколів, перевищують 90%.
AaIPI = 1
У межах LySA пацієнти з aaIPI 1 лікуються хіміотерапією, що включає чотири курси "R-ACVBP14" (ритуксимаб-адріаміцин, циклофосфамід, віндезин, блеоміцин, преднізон), які вводять кожні 14 днів. Ця багатолікарська терапія, в півтора рази більш інтенсивна, ніж "R-CHOP21", супроводжується двома курсами метотрексату у високих дозах (3 г/м 2) та послідовним консолідуванням, що включає ритуксимаб, етопозид, іфосфамід та арацитин. 24 За допомогою цього лікування можна досягти трирічного виживання без прогресування 87%. У Німеччині такі хороші результати отримують після проведення в цій ситуації шести курсів "R-CHOP21" з подальшим закріпленням променевою терапією з урахуванням уражень, діаметр яких при діагностиці перевищує 7,5 см., А також екстранодальних уражень. 21 Німецький протокол “Unfolder” порівнює ефективність лікування, що складається з шести курсів “R-CHOP21” або “R-CHOP14”, і дасть можливість визначити значення скорочення інтервалу між процедурами.
AaIPI = 2 або 3
Перед поєднанням ритуксимабу з хіміотерапією під час індукційного лікування кілька досліджень продемонстрували перевагу посилення терапії препаратом “BEAM” (BCNU, етопозид, арацитин та мелфалан) з подальшою аутологічною трансплантацією стовбурових клітин крові. Периферичної крові. 25,26 Рання комбінація цього моноклонального антитіла з індукційною хіміотерапією суттєво покращила рівень відповіді та виживаності, тому частка пацієнтів, які отримують користь від інтенсифікації, нижча, ніж у минулому. Нормалізація ПЕТ, проведена рано після двох курсів “R-ACVBP14”, пов’язана зі сприятливим результатом. 27 Цей тест можна використовувати для встановлення показань до аутологічної трансплантації. В даний час трирічне виживання цих пацієнтів без прогресування становить 80%. У Німеччині виявлено, що комбінація ритуксимабу з “CHOEP14” (додавання етопозиду до “CHOP”) є такою ж ефективною, як і комбінація цього антитіла з “MEGA-CHOEP” (терапія багатьма препаратами, при якій компоненти отримують більшу дозу) подальше спостереження за автотрансплантатом. 28
Лікування пацієнта від 60 до 80 років
AaIPI = 0
Лікування цих пацієнтів ідентичне лікуванню пацієнтів молодшого віку, а саме шість курсів "R-CHOP21".
AaIPI> 0
Цих пацієнтів, у яких токсичність “R-ACVBP” є надмірною, лікують вісьма курсами “R-CHOP21”. Загальна десятирічна виживаність цих пацієнтів перевищує 40%. 13 У Німеччині лікування, призначене у цій ситуації, включає шість курсів “R-CHOP14”, після чого дві додаткові ін’єкції ритуксимабу. 29 Для цих пацієнтів у поєднанні з ритуксимабом "CHOP14" не перевершує "CHOP21", як нещодавно було показано в двох окремих дослідженнях. 30.31
Лікування пацієнта старше 80 років
Пацієнтів старше 80 років, які перебувають у загальному стані, слід лікувати з точки зору лікування. Призначення шести курсів "R-miniCHOP21", в яких дозування різних цитостатиків зменшено, пов'язане із загальним рівнем виживання на два роки 59%. 32 У цих літніх пацієнтів когнітивна оцінка перед початком лікування є надзвичайно важливою. Як зазначалося вище, введення префази може дозволити значне поліпшення загального стану пацієнта, сумісне із введенням лікування.
Профілактика рецидивів головного мозку
Відповідно до рекомендацій NCCN (Національної всеосяжної онкологічної мережі), нейроменінгеальну профілактику слід пропонувати при наявності ЛОР, локалізації яєчок, молочної залози або медулярної тканини, при залученні більше двох екстранодальних ділянок, а також у випадку вторинна LBDGC-інфекція ВІЛ. 9 У GELA пацієнти з aaIPI ≥ 1 отримують користь від такої профілактики шляхом інтратекальної ін’єкції метотрексату. 33 Крім того, молодим пацієнтам, які отримували "R-ACVBP", корисно внутрішньовенне введення високих доз цього терапевтичного засобу (3 г/м 2). У Німеччині цю профілактику також забезпечує введення інтратекального метотрексату, але ефективність цієї профілактики була поставлена під сумнів: незначне зменшення кількості рецидивів, надмірна токсичність. 34 У літніх людей альтернативою інтратекальним ін’єкціям є внутрішньовенне введення менших доз метотрексату (1,5 г/м 2). Цитарабін, особливо у його ліпосомній формі (DepoCyte), є ще однією речовиною, що представляє інтерес для цього показання. Ритуксимаб, не дивлячись на слабке проникнення центральної нервової системи, зменшує кількість рецидивів оболонок мозку.
Місце радіотерапії
Радіотерапія посідає різне місце в терапевтичному алгоритмі залежно від кооперативної групи, якої дотримується гематолог. 20,21,35-38 У США це невід’ємна частина лікування локалізованих форм. В Європі показання до лікування першої лінії менше. Як згадувалося вище, його можна застосовувати для консолідації після шести курсів "R-CHOP21" за наявності великої маси пухлини або екстранодальних локалізацій. 21 Його роль також залишається добре встановленою за наявності загрозливого здавлення нерва, під час паліативної допомоги або за наявності певних конкретних місць (див. Нижче).
Конкретні місця
На додаток до місць, згаданих вище, для яких рекомендується профілактика рецидивів мозкового кровообігу, певні ситуації потребують спеціального лікування. Лікування церебральних локалізацій, що включає введення високих доз метотрексату та цитарабіну з можливою асоціацією опромінення мозку, не розглядається в цьому огляді. 39 За наявності локалізованого захворювання пацієнтам із ураженням яєчок потрібна консолідація з місцевою променевою терапією. 40 Лімфоми середостіння можуть відповідати окремій анатомоклінічній сутності, лікування якої ще не визначене. 41 І тут променева терапія залишається ознакою після більшої локальної агресивності захворювання. За наявності локалізації молочної залози рекомендоване лікування складається з шести курсів «R-CHOP21». 21.29
Рання терапевтична оцінка
Негатив ПЕТ, проведений рано, після одного-чотирьох курсів хіміотерапії, пов'язаний з більш сприятливим результатом. 27,42,43 Проводяться дослідження для оцінки доцільності лікування, інтенсивність якого визначатиметься результатами цього обстеження, але на сьогодні, крім клінічних досліджень, не рекомендується пристосовувати лікування відповідно до ранньої метаболічної відповіді . 44
Звіт про закінчення лікування
Всі ненормальні обстеження під час первинної обробки повторюються через три-чотири тижні після останнього курсу хіміотерапії, включаючи пункцію кістки та біопсію, якщо спочатку інвазували кістковий мозок. Негативність ПЕТ дозволяє підтвердити повну ремісію, що є дуже важливою інформацією у пацієнтів із залишковими масами на звичайних знімках. 45 І навпаки, будь-яку метаболічно «активну» масу необхідно повторно зробити, щоб підтвердити стійкість пухлинної тканини. 46
Слідували
Пацієнти в стадії ремісії спостерігаються щоквартально протягом першого року та півроку протягом двох додаткових років. Тоді рекомендується щорічне спостереження з метою виявлення пізніх побічних ефектів або вторинного раку. Біологічні перевірки проводяться щоквартально перший рік, через два роки після закінчення лікування, а потім лише у випадку тривожних симптомів або клінічних ознак.
КТ-перевірки пропонуються через 6, 12 та 24 місяці після закінчення лікування. Однак звичайне виконання таких іспитів не покращує виживання. 46 ПЕТ не є частиною обстежень, які слід проводити під час спостереження. 45
Молодим пацієнтам, яким може бути корисно лікувальне лікування, може допомогти більш ретельне спостереження для виявлення можливого рецидиву раніше.
Процедури, що підганяють (Рисунок 2, Таблиця 6)
LBDGC: дифузна великоклітинна В-лімфома; R-DHAP: ритуксимаб, дексаметазон, високі дози арацитин, цисплатин; "21": одне лікування кожні 21 день; CR: повна ремісія; R-GEMOX: ритуксимаб, гемцитабін, оксаліплатин.
Лікування другої лінії
Майбутнє
Поточні терапевтичні результати обнадійливі, але приблизно 30% пацієнтів не виліковуються. 46 Багато нових молекул, що використовуються окремо або в поєднанні з хіміотерапією для індукції, консолідації або підтримки, є перспективними. Серед них леналідомід, нові моноклональні антитіла, бортезоміб, інгібітори гістону деацетилази (HDAC) знаходяться на стадії оцінки. 52 Кількість пацієнтів, які будуть залучені до майбутніх клінічних випробувань, буде збільшуватися. Для того, щоб за короткий час охопити цю робочу силу, необхідна співпраця великих співпрацюючих груп. З огляду на це, GELA та група лімфом GOELAMS (Західно-Східна група гострого лейкозу та інших хвороб крові) нещодавно вирішили об’єднати зусилля в лютому минулого року в рамках LySA (Асоціація з вивчення лімфоми).
Практичні наслідки
> Дифузну великоклітинну В-клітинну лімфому (LBDGC) слід лікувати з лікувальною метою, навіть у пацієнтів літнього віку
> Початкова оцінка є важливою і повинна бути повною, оскільки вона залежить від інтенсивності лікування першої лінії
> Лікування першої лінії складається з комбінації ритуксимабу з терапією багатьма препаратами, що включає циклофосфамід, адріаміцин та преднізон.
> Під час лікування першої лінії місце аутологічної трансплантації залишається суперечливим і зарезервоване для молодих пацієнтів із захворюванням із поганим прогнозом, яке вважається дуже високим ризиком рецидиву. LySA (Асоціація з вивчення лімфоми) нещодавно інтегрувала поняття ранньої метаболічної відповіді, щоб вибрати пацієнтів, які мають право на аутологічну трансплантацію.
> Додавання метотрексату слід враховувати у пацієнтів із високим ризиком церебрального рецидиву
> Позитронно-емісійна томографія (ПЕТ) є важливим інструментом під час первинної оцінки та оцінки після лікування
> У разі рецидиву захворювання аутологічна трансплантація стовбурових клітин є єдиним шансом на одужання для пацієнтів віком до 60 років. Для цих пацієнтів результати алогенної трансплантації є багатообіцяючими
Бібліографія
Анотація
Дифузна лімфома великих В-клітин (DLBCL) є найпоширенішою неходжкинською лімфомою і включає велику кількість різних утворень з різними клініко-патологічними характеристиками. Роль позитронно-емісійної томографії має важливе значення під час початкової оцінки та оцінки після лікування та, можливо, при оцінці відповіді на початку або в середині лікування. Терапія першої лінії включала імунохіміотерапію ритуксимабом та різними цитотоксичними препаратами, які відрізняються за компонентами, дозуванням та частотою прийому, беручи до уваги визнані у всьому світі прогностичні показники до лікування. Після рецидиву трансплантація стовбурових клітин периферичної крові залишається єдиним шансом на лікування. Цей огляд намагається узагальнити сучасний стан наших знань, висвітливши основні напрямки подальшого поліпшення сучасних терапевтичних результатів.