МОДЕЛЬ HARDY-WEINBERG

I- ІНТУТИВНИЙ ПІДХІД

p 2 = частота генотипу А1 А1 2 = частота генотипу А2 А2 постійні частоти протягом поколінь.

Приклад: фенілкетонурія (аутосомно-рецесивна), шкідливий ген якої має частоту 1/100:
--> q = 1/100
отже, частота захворювання становить q 2 = 1/10 000,
а частота гетерозигот становить 2pq = 2 x 99/100 x 1/100 = 2/100;
Зверніть увагу, що існує багато гетерозигот: 1/50, у двісті разів більше, ніж уражених.

Для рідкісного захворювання р дуже мало відрізняється від 1, а частота гетерозигот = 2q.

Ми використовуємо ці формули неявно, у формальній генетиці та в популяційній генетиці, не турбуючись, як правило, і за яких умов вони застосовні.

II- ТВЕРДИЙ-ВАЙНБЕРГОВИЙ БАЛАНС

Рівновага Харді-Вайнберга, яку також називають панміктичною, була продемонстрована на початку 20 століття кількома дослідниками, зокрема Харді, математиком та лікарем Вайнбергом.
Рівновага Харді-Вайнберга є центральною теоретичною моделлю популяційної генетики. Поняття рівноваги в моделі Харді-Вайнберга підпорядковується таким припущенням/умовам:

  1. Населення є панімічним (пари утворюються навмання (панміксія), а їхні гамети зустрічаються навмання (пангамія)).
  2. Населення "нескінченне" (дуже велике: щоб мінімізувати варіації вибірки).
  3. Не повинно бути відбору, мутації, міграції (відсутність втрати/посилення алелю).
  4. Наступні покоління розсудливі (відсутність схрещування між різними поколіннями).

За цих умов генетичне різноманіття популяції зберігається і повинно прагнути до стабільної рівноваги генотипового розподілу.

II-1. ДЛЯ АВТОСОМНОГО, ДІАЛЕЙЛЬНОГО СОДОМІНАНТНОГО ГЕНУ (Алелі А1 та А2)

ПРИМІТКИ

  • Генотипічні частоти F (G) дозволяють у всіх випадках обчислювати частоти алелів F (A)
  • F (A) втрачає інформацію щодо F (G)
  • якщо p = 0: алель втрачений; якщо p = 1: фіксований алель.

  • перша демонстрація того, що p = D + H/2, шляхом підрахунку алелів:
    ефективна популяція = N -> кількість алелів = 2N
    p = nb A1/загальний nb = (2DN + HN)/2N = D + H/2
    те саме для A2:
    q = nb A2/загальний nb = (2RN + HN)/2N = R + H/2 (зверніть увагу на симетрію між p і q)
  • другий доказ, обчислюючи ймовірності:
    проба нічия А1 =намалювати A1A1: D x 1, потім намалювати A1 в A1A1
    абонамалювати A1A2: H x 1/2, потім намалювати A1 серед A1A2
    сума:-> P (A1) = D + H/2
    те саме для A2.;

    II.1.1. ВПРАВА

    обчисліть такі частоти: F (P: фенотипи), F (G: генотипи), F (A: алелі), F (гамети):
    F (A) = F (gam), оскільки на 1 гамету припадає 1 алель (кожного гена)
    Тут, крім того, F (p) = F (G), оскільки комінантні алелі

    є фенотипи [А1][A1A2][A2]
    генотипи A1A1A1A2A2A2
    робочої сили 167280109 загальний N: 556
    F (P) = F (G)167/556280/556109/556
    Є:D = 0,300H = 0,504R = 0,196 перевірка: Σ (D, H, R) = 2

    F (A) = F (гам.) p = D + H/2 = (167 + 280/2)/556 або 0,300 + 0,504/2 = 0,552
    q = R + H/2 = (109 + 280/2)/556 або 0,196 + 0,504/2 = 0,448
    перевірка: Σ (p, q) = 1

    III- ЗАКОН HW

    У популяції, чиї розміри нескінченні (дуже великі), панміктичні (випадкові шлюби), за відсутності мутації та відбору частотою генотипів буде розвиток (p + q) 2, p і q - частоти алелів

    A1A1 A1A1

    На рисунку показано відповідність між алельною частотою q а та генотиповою частотою у випадку двох алелів у панімічному режимі. Тоді максимальна частота гетерозигот H досягається тоді, коли p = q і H = 2pq = 0,50. І навпаки, коли один з алелів є рідкісним (наприклад: дуже малий q), майже всі суб’єкти, що володіють цим алелем, виявляються в гетерозиготній формі.

    III-1. ДЕМОНСТРАЦІЯ ЗАКОНУ

    Розглянемо аутосомний ген А у популяції з двома алельними формами А1 і А2 (звичайно з однаковою частотою у обох статей). Оскільки існує спільне домінування, можна розрізнити 3 генотипи. За припущеннями/умовами Харді-Вайнберга (HW) особини покоління n + 1 будуть розглядатися як нащадки випадкового об'єднання чоловічої та жіночої статевих клітин.
    Отже, якщо у поколінні n ймовірність виведення алелю А1 дорівнює р, то вірогідність зиготи А1А1 після запліднення дорівнює рхр = р 2, те ж саме для А2, вірогідність отримання зиготи А2А2 дорівнює qxq = q 2. Імовірність утворення гетерозиготи становить pq + pq = 2pq. Нарешті, p 2 + 2pq + q 2 = (p + q) 2 = 1

    A1A1 A1A2 A2A2
    D = p 2 H = 2pq R = q 2 тільки під HW

    Стіл гамет

    А1А2
    (р)(q)
    ___________________
    A1 (p)A1A1 (стор. 2)A1A2 (pk)
    A2 (q)A1A2 (pk)A2A2 (q 2)

  • (Алельні частоти дозволяють обчислювати генотипові частоти, лише в умовах HW)
  • частоти алелів залишаються незмінними від одного покоління до наступного .
  • частоти генотипів залишаються незмінними від одного покоління до наступного.

    III-2. ВПРАВИ

    вправа: Покажіть, що якщо немає панміксії, дві популяції з однаковими частотами алелів можуть мати різні генотипові частоти (з цього приводу ви покажете, що між генотиповою частотою та частотами алелів відбувається втрата інформації):
    приклад: для p = q = 0,5

    відповідь:

    якщо H = 0 -> p = D + H/2 = 0,5 -> D = 0,5 H = 0 R = 0,5
    якщо H = 1 -> D = R = 0 -> D = 0 H = 1 R = 0

    вправа: розрахунок частот генотипів та алелів, розрахунок очікуваних чисел за HW (теоретичні числа) та перевірка того, що ми знаходимось під HW:

    AAABВВ
    1787 рік30391303N = 6129
    DNHNRN

    відповідь:

    F (A) = (1787 + 3039/2)/6129 = 0,54 = с
    F (B) = (1303 + 3039/2)/6129 = 0,46 = q і Σ (p, q) = 1
    генотипові частоти, очікувані при HW від
    AA: p 2 = (0,54) 2 = 0,2916
    AB = 2pq = 2x 0,54 x 0,46 = 0,4968
    ВВ: q 2 = (0,46) 2 = 0,2116
    Очікувана робоча сила в умовах HW в
    AA: p 2 N = 0,2916 x 6129 = 1787,2
    AB: 2pqN = 0,4968 x 6129 = 3044,9
    ВВ: q 2 N = 0,2116 x 6129 = 1296,9

    Перевірка:

    χ 2 = Σ (Oi - Ci) 2
    Це    		 = (1787 - 1787,2) 2
    1787,2    		 + (3039 - 3044,9) 2
    3044,9    		 + (1303 - 1296,9) 2
    1296,9    		 = NS
    -> ми під HW

    III-3. НАСЛІДКИ ЗАКОНУ

    Еволюція HW з поколіннями (демонстрація незмінності частоти). У популяції під HW баланс щодо розподілу генотипових частот буде досягнутий за один репродуктивний цикл.

    Нехай популяція буде в поколінні i:

    III-3.1. ЯКОЮ БУДЕ ЧАСТОТА ВСІХ ПОКОЛІННЬ n + 1 ?

    A1A1 A1A2 A2A2
    ні с 2 2pq q 2

    n + 1F (A1) = D + H/2 = p 2 +1/2 (2pq) = p (p + q) = p
    F (A2) = R + H/2 = q 2 +1/2 (2pq) = q (p + q) = q

    -> відсутність модифікації частот алелів: при генерації n ми маємо p і q
    при генерації n + 1 маємо p і q

    III-3.2. ЯКОЮ БУДЕ ЧАСТОТА ГЕНОТИПІВ ПОКОЛЕННЯ n + 1 ?

    чоловічий с 2 2pq q 2
    самка A1A1 A1A2 A2A2

    с 2    		 A1A1A1A1 A1A1 Ні A1A1
    2pq A1A2 1/2 A1A1 1/4 A1A1 Ні A1A1Покоління n + 1
    q 2 A2A2 Ні A1A1 Ні A1A1 Ні A1A1
    Частота (A1A1) при генерації n + 1 = (p 2) 2 + 1/2 (2 pq.p 2) + 1/2 (p 2 .2pq) + 1/4 (2pq) 2
    = p 4 + p 3 q + p 3 q + p 2 q 2 = p 2 (p 2 + 2pq + q 2) = p 2

    Частота генотипу (A1A1) не змінюється при переході від покоління n до покоління n + 1 (така ж демонстрація для генотипів (A2A2) та (A1A2)).

    Як тільки популяція перебуває в рівновазі Харді Вайнберга, генотипова структура вже не змінюється.
    У багатьох прикладах частоти, що спостерігаються у природних популяціях, відповідають тим, які очікує закон Харді-Вайнберга.

    III-3.3. ПРИКЛАД

    MN групи крові у людини

    Групи: ММMNНН
    Робоча сила: 1787 рік30391303 Разом, N = 6129

    Частота М = (1787 + 3039/2)/6129 = 0,540 = с
    Частота N = (1303 + 3039/2)/6129 = 0,460 = q

    Очікувана частка ММ = p 2 = (0,540) 2 = 0,2916
    Очікувана частка MN = 2pq = 2 (0,540) (0,460) = 0,4968
    Очікувана частка NN = q 2 = (0,460) 2 = 0,2116

    Очікувана робоча сила за словами Харді-Вайнберга:
    для MM = p 2 N = 0,2916 x 6129 = 1787,2
    для MN = 2pqN = 0,4968 x 6129 = 3044,9
    для NN = q 2 N = 0,2116 x 6129 = 1296,9
    У цьому випадку марно робити c 2, щоб побачити, що фактичні цифри статистично не відрізняються від прогнозованих.

    IV - РОЗШИРЕННЯ HW ДО ІНШИХ ГЕНІЧНИХ СИТУАЦІЙ

    IV-1. ДЛЯ АВТОСОМНОГО, ТРІАЛЕЛІЧНОГО, СОДОМІНАНТНОГО ГЕНУ

    IV-2. ДЛЯ АВТОСОМНОГО, ДІАЛЕЙЛЬНОГО, НЕСОДОМІНАНТНОГО ГЕНУ

    A є домінуючим над a, рецесивним; в цьому випадку генотипи (AA) та (Aa) не можна виділити в популяції. Тільки особи фенотипу [A] розміром N1 можуть бути впізнані з особин фенотипів [a] розміром N2.

    А частота алеля a = F (a) = (q 2)/1/2 = (N2/(N1 + N2)) 1/2
    Цей метод зазвичай використовується в генетиці людини для розрахунку частоти рідкісних рецесивних генів.

    Частота гомозигот і гетерозигот для рідкісних рецесивних царств у людей

    IV-3. ДЛЯ АВТОСОМНОГО, ТРІАЛЕЛЬНОГО, НЕСОДОМІНАНТНОГО ГЕНУ

    Приклад: системи груп крові АВО. Незважаючи на те, що систему груп крові (ABO) у людей часто приймають як простий приклад поліаллелії, вона, тим не менш, представляє відносно складний випадок через спільне домінування A і B, наявність нульового алелю 0 і домінування A і B більше 0.
    Якщо позначити через p частоту алеля A
    q частота алелю B

    різні генотипові та фенотипові частоти спостерігаються із застосуванням закону Харді-Вайнберга.

    ФенотипиГенотипиГенотипові частотиФенотипові частоти
    [AT] (AA) с 2
    (АТ)2прр 2 + 2пр
    [B](ВВ)q 2
    (BO)2крq 2 + 2qr
    [AB](AB) 2pq2pq
    [O](ОО)r 2 r 2

    Використовуючи чудові тотожності, такі як: p 2 + 2pr + r 2 = (p + r) 2
    q 2 + 2qr + r 2 = (q + r) 2 з F [A] + F [O] = p 2 + 2pr + r 2 = (p + r) 2
    F [B] + F [O] = q 2 + 2qr + r 2 = (q + r) 2
    і F [O] = r 2

    IV-3.1. БЕРНШТЕЙНСЬКА ФОРМУЛА (1930)

    Формули Бернштейна (1930) спрощують розрахунки:
    p = 1 - (F [B] + F [O]) 1/2
    q = 1 - (F [A] + F [O]) 1/2
    r = (F [O]) 1/2

    тоді, якщо p + q + r # 1, корекція на відхилення D = 1 - (p + q + r) ->
    p '= p (1 + D/2)
    q '= q (1 + D/2)
    r '= (r + D/2) (1 + D/2)

    ГрупиATBОAB
    Робоча сила9123298777251269
    Частоти 0,43230,14150,36600,601

    p = 1 - (0,3660 + 0,1415) 1/2 = 0,2876
    q = 1 - (0,3660 + 0,4323) 1/2 = 0,1065
    r = = 0,6050
    p + q + r = 0,9991. -> p '= 0,2877, q' = 0,1065, r '= 0,6057.

    IV-4. ДЛЯ ГЕТЕРОСОМНОГО ГЕНУ (= гоносомний)

    IV-4.1. ХРОМОЗОМА Y: частота p і q у суб'єкта XY; передача нащадкам чоловічої статі

    IV-4.2. ХРОМОСОМА X:

    СамкаXA1 XA1с 2
    XA1 XA22pq
    XA2 XA2q 2
    Самець XA1/Yстор
    XA2/Yq

    або qx у чоловіків, і qxx у жінок, частоти алелю q:

  • Х хлопчиків (покоління n) передається матерями (покоління n-1) -> qx (n) = qxx (n-1)
  • X, що несе q-алель дочок:
    1/2 шансу на вихід від батька 1/2 шансу на вихід від матері -> qxx (n) = (qx (n-1) + qxx (n-1))/2 -> частота алелю у чоловіків = частота у жінок у попередньому поколінні
    -> частота алелю у жінок = середня частота 2 статей у попередньому поколінні

    * розрахунок різниці частот алелів між двома статями:
    qx (n) - qxx (n) = qxx (n-1) - (qxx (n-1))/2 - (qxx (n-1))/2 = - 1/2 (qx (n-1) - qxx (n-1))

    --> qx (n) - qxx (n) = (- 1/2) n (qx (0) - qxx (0)): прагне до нуля в 8-10 поколіннях

    * середня частота q: 1/3 X належить чоловікові, 2/3 жінці: q = 1/3 qx (n) + 2/3 qxx (n)
    середня частота інваріантна (розширити q1 до q0. -> q1 = q0)
    в рівновазі q (e) дорівнює: qx (e) = qxx (e) = q (e)

    * вправа: Або в поколінні G0 100% нормальних чоловіків і 100% дальтонічних жінок обчислюють частоти гена до ? до G6:

    відповісти

    G0: X N YXDXD
    G0: qx (0) = 0,00qxx (0) = 1,00
    G1: qx (1) = 1,00qxx (1) = 0,50
    G2: qx (2) = 0,50qxx (2) = 0,75
    G3: qx (3) = 0,75qxx (3) = 0,63
    G4: qx (4) = 0,63qxx (4) = 0,69
    G5: qx (5) = 0,69qxx (5) = 0,66
    G6: qx (6) = 0,66qxx (6) = 0,60

    Тому:
    Що стосується статевого локусу, рівновага Харді Вайнберга досягається асимптотично через 8-10 поколінь, тоді як воно отримується в 1 поколінні для аутосомного локусу.

    V- РЕЗЮМЕ - НАСЛІДКИ ПРАВА HW

  • Незалежно від того, знаходиться одна людина під HW, генотипові частоти (D, H, R) дають змогу обчислити частоти алелів (p, q) за формулою: p = D + H/2, q = R + H/2.
  • З іншого боку, тоді і тільки тоді, коли ми перебуваємо під HW, ми можемо обчислити генотипові частоти за частотами алелів, за D = p 2, H = 2pq, R = q 2 .
  • Домінуючі відносини між алелями не впливають на еволюцію частот алелів (але вони впливають на складність вправ!)
  • Частоти алелів залишаються стабільними з часом; генотипові частоти теж.
  • Випадкова менделівська сегрегація хромосом зберігає генетичну мінливість у популяціях.
  • Оскільки "еволюція" визначається зміною частот алелів, ідеальна диплоїдна популяція не еволюціонує.
  • Тільки порушення властивостей ідеальної популяції дозволяють еволюційний процес.

  • Процедура, якої слід дотримуватися на практиці у проблемі, завжди однакова:
    1. спостережувані числа -> дають генотипові частоти (спостерігаються);
    2. обчислити алельні частоти: p = D/2 + S Hi/2, q = .
    3. якщо HW (за гіпотезою), то D = p 2, H = 2pq тощо.: ми обчислюємо теоретичні генотипові частоти в умовах HW.
    4. обчислювані генотипові частоти -> дають обчислювані числа;
    5. порівняння спостережуваних чисел - Обчислювані числа: c 2 = S (Oi - Ci) 2/Ci
    6. якщо c 2 значуще: ми не перебуваємо під HW; отже, питання:
      ---> Спорідненість ?
      ---> Виділення ?
      ---> Мутації ?