На шляху до універсального лікування гепатиту С; FMC-HGE
Універсальний доступ до лікування гепатиту С, рекомендований усіма науковими товариствами, був оголошений у Франції у травні 2016 року. Протягом трьох років оральним шляхом були доступні нові противірусні засоби прямої дії (ДАА), дуже ефективні, добре переносяться, дозволяючи викорінення вірусів у переважній більшості випадків. Останні рекомендації щодо лікування вірусного гепатиту С були опубліковані у лютому 2016 року французькою асоціацією з вивчення печінки AFEF [1] та у вересні 2016 року європейською асоціацією захворювань печінки (EASL) [2]. Ці рекомендації вимагають лікування всіх пацієнтів з гепатитом С [1, 2].
Скринінг на гепатит С
На додаток до скринінгу, спрямованого на фактори ризику, у звіті Дюмо, опублікованому в 2014 р. [3], рекомендується систематичний скринінг на ВГС (пов'язаний з таким на ВГВ та ВІЛ) принаймні один раз у житті для чоловіків у віці від 18 до 60 років, і у жінок - у першому триместрі вагітності. Після оголошення в травні 2017 р. Про універсальне лікування, у другій доповіді, опублікованій у жовтні 2016 р., Рекомендується розповсюдити пропозицію скринінгу на ВГС на всіх дорослих незалежно від їх статі [4]. Ця рекомендація базувалася на недавньому аналізі, який показав, що обстеження всіх дорослих було економічно ефективним за умови, що лікування розпочато на ранній стадії [5]. Цю ефективність можна було б збільшити за рахунок зменшення ризику передачі ВГС [5]. Ці висновки настійно підтримують нещодавні обіцянки наших органів охорони здоров'я дозволити універсальне лікування ВГС-інфекції незалежно від стадії фіброзу.
Показання до лікування
Через високу вартість лікування у Франції з січня 2014 року застосовують пріоритетність для пацієнтів з важкими порушеннями функції печінки, позапечінковими проявами або ко-інфекцією ВІЛ. Спочатку лікували найсерйозніших пацієнтів, і відсоток хворих на цироз печінки поступово зменшувався за останні три роки. Інструкція від 28 липня 2016 р. [6] встановила F2 як мінімальний показник фіброзу, з якого можна лікувати пацієнтів. Незалежно від ступеня фіброзу, ця інструкція призначена для лікування пацієнтів з позапечінковими проявами, прогресуючим ризиком (генотип 3), супутніми захворюваннями (кріоглобулінемія, В-лімфома, гемодіаліз, трансплантація) або ризиком передачі вірусу (вживання наркотиків із обладнання, ув'язнені та бажання завагітніти). Отже, більшість пацієнтів можуть лікуватися до офіційного тексту, який дозволить лікування всіх пацієнтів з вірусом, незалежно від гістологічної стадії.
Дотерапевтична оцінка
Умови покриття медичним страхуванням
Способи лікування гепатиту С новими DAA були вказані в листі-інструкції, опублікованому в офіційному журналі 30 квітня 2015 р. [10]. Показання до лікування повинні бути перевірені на міждисциплінарній консультативній нараді (RCP). Кілька центрів (крім експертних центрів) отримали схвалення Регіональних агентств охорони здоров'я (ARS) на проведення РКП. Охоплення медичного страхування на лікування завжди залежить від підтвердження терапевтичного показання в ЦЗЗ, навіть якщо обгрунтованість цих ЦПХ ставилася під сумнів з моменту оголошення універсального лікування. Ці SPC повинні бути обмежені найскладнішими випадками.
Комбінації препаратів та результати
Загальні принципи обробки
Метою лікування є досягнення вірусної ерадикації. Це підтверджується стійкістю невизначуваної РНК ВГС через 12 тижнів після закінчення лікування (SVR12). Наявні в даний час антивірусні молекули націлені на різні ділянки вірусу, необхідні для реплікації вірусу. Антипротеази або проти NS3 (симепревір, паритапревір, гразопревір) націлені на домен NS3. Їх ефективність обмежена генотипами 1 і 4. Інгібітори NS5A (даклатасвір, ледіпасвір, омбітасвір, елбасвір, велпатасвір) інгібують комплекс NS5A, який є важливим для функції полімерази. Їх ефективність щодо різних генотипів різниться залежно від молекул. Хоча даклатасвір та велпатасвір (яких поки що немає у Франції) активні щодо всіх генотипів, зокрема щодо генотипу 3, ефективність ледіпасвіру обмежена генотипами 1, 4, 5 та 6. Інгібітори NS5B інгібують вірусну полімеразу (софосбувір, дасабувір). ). Софосбувір активний для всіх генотипів і має дуже високий бар’єр проти стійкості.
Софосбувір (Sovaldi®) + рибавірин
Єдиним показанням для цієї комбінації софосбувіру або совальді® + рибавірину є генотип 2. У дослідженні VALENCE фази 3 шанси SVR12 становили 94% у нециротиків та 82% у циротиків із тривалістю лікування 12 тижнів [12]. Цю комбінацію слід припинити, особливо коли велпатасвір стає доступним. AFEF та EASL пропонують такі два режими для пацієнтів з генотипом 2: софосбувір + даклатасвір або софосбувір + велпатасвір протягом 12 тижнів без рибавірину [1, 2].
Софосбувір + ледіпасвір (Harvoni®)
Комбінація Софосбувір + Ледіпасвір або Харвоні® складається в одній таблетці. Дослідження фази 3 (ION-1 та ION-2) показали, що у пацієнтів з нециротичним генотипом 1 показники SVR12 при 12-тижневому режимі без рибавірину становили 99% у не назованих пацієнтів та 95% у пацієнтів, які не отримували лікування Пег-Інтерфероном + рибавірин з або без телапревіру або боцепревіру [13]. Безпека комбінації була ідентичною безпеці плацебо. Дослідження ION-3 також показало, що коротка тривалість лікування, яка тривала 8 тижнів, дала однакові результати у пацієнтів, які не отримували цирозу, що не мали первинного вірусного навантаження менше 6 МОЕ/мл [14]. Ці результати нещодавно були підтверджені в ряді реальних досліджень [15]. Отже, цю коротку тривалість лікування слід застосовувати пацієнтам, які не страждають цирозом, і не отримують лікування, а вірусне навантаження менше 6 МОЕ/мл [1, 2].
У пацієнтів з недостатністю та/або циротичним генотипом 1b найкращим варіантом є 12-тижневий режим без рибавірину. У цих самих пацієнтів з генотипом 1а аналіз досліджень фази 2 та 3 свідчить про користь від додавання рибавірину, якщо тривалість лікування становить 12 тижнів [16]. Таким чином, за відсутності протипоказань до рибавірину, 12-тижневий режим лікування рибавірином (генотип 1а) або без нього (генотип 1b) рекомендується пацієнтам із цирозом, які зазнали невдачі [1, 2]. У пацієнтів з генотипом 4, 5 та 6 дані про ефективність комбінації софосбувір + ледіпасвір набагато обмеженіші. Однак результати дуже схожі на ті, що спостерігаються для генотипу 1, а схеми лікування, як правило, подібні. Однак немає даних щодо короткочасного лікування 8 тижнів, яке не слід застосовувати у пацієнтів з генотипами 4, 5 та 6 [1, 2].
Софосбувір (Sovaldi®) + Даклатасвір (Daklinza®)
У пацієнтів з генотипом 1 та 4 результати комбінації софосбувір + даклатасвір або Совальді® + Даклінза® загалом подібні до тих, що спостерігаються при комбінації софосбувір + ледіпасвір [17]. AFEF використовував 12-тижневі схеми лікування без рибавірину для нецироротиків та 24 тижні без рибавірину для циротиків для пацієнтів генотипу 1 та 4 [1].
Характеристикою даклатасвіру є його ефективність щодо генотипу 3, і ця комбінація в основному застосовується у пацієнтів генотипу 3. Дослідження ALLY-3 показало, що показники SVR 12 комбінації софосбувір + даклатасвір протягом 12 тижнів становили 96% у пацієнтів, які не страждають на цироз. [18]. Зараз це контрольний режим у цих пацієнтів (AFEF та EASL). На відміну від цього, результати були набагато нижчими у хворих на цироз печінки, показник SVR становив 63%. Дані французької когорти ATU підтвердили, що комбінація софосбувір + даклатасвір протягом 12 тижнів давала недостатні результати при циротиці (рівень SVR12 70%) [19]. Результати були вищими, коли тривалість лікування становила 24 тижні, без різниці залежно від того, отримували пацієнти рибавірин (SVR12 81% та 86%). Наприклад, AFEF рекомендував 24-тижневий режим софосбувіру даклатасвір без рибавірину у хворих на цироз печінки з генотипом 3, а EASL такий самий режим для рибавірину. Іншою пропозицією AFEF та EASL є комбінація софосбувіру + велпатасвір протягом 12 тижнів (як тільки вельпатасвір з’явиться у Франції).
Софосбувір (Sovaldi®) + Симепревір (Olysio®)
Комбінацію Софосбувір + Сімепревір або Совальді® + Олісіо® оцінювали у пацієнтів, що не страждають цирозом генотипу 1, у дослідженні OPTIMIST-1, в якому порівнювали тривалість лікування 12 та 8 тижнів [20]. Частота SVR становила 97% у групі лікування 12 тижнів; частота SVR була нижчою у групі 8 тижнів лікування (85%). Тому це ефективний режим, коли використовується 12-тижнева тривалість. Рекомендації AFEF тим не менше обмежили цей режим лише наївними пацієнтами генотипу 1b. У хворих на цироз печінки, дослідження OPTIMIST-2 фази 3 із застосуванням тієї самої комбінації протягом 12 тижнів без рибавірину показало показники SVR 88% у наївних пацієнтів та 80% у попередньо пролікованих пацієнтів [21]. Отже, цих показників недостатньо для прийняття цієї стратегії при цирозі. Ця асоціація вже майже не використовується.
Парітапревір/г/Омбітасвір (Viekirax®) + Дасабувір (Exviera®): 3D
Paritaprevir/r/Ombitasvir + Dasabuvir або Viekirax® + Exviera®: 3D-комбінація активна у пацієнтів з генотипом 1 та 4. У дослідженнях PEARL III та IV пацієнти з генотипом 1b (PEARL-III) та генотипом 1a (PEARL- IV), всі нециротичні, лікувались цією комбінацією протягом 12 тижнів з або без рибавірину. SVR становив 99% для пацієнтів з генотипом 1b без впливу рибавірину. У пацієнтів з генотипом 1a СВВ становив 97% у пацієнтів, які отримували рибавірин, і 90% у пацієнтів, які не отримували рибавірин, що свідчить про корисність комбінації рибавірину для пацієнтів з генотипом 1a, навіть за відсутності цирозу [22, 23]. У дослідженні TURQUOISE II пацієнти, усі з цирозом, лікувались рибавірином протягом 12–24 тижнів [24]. SVR становила 92% та 93% у пацієнтів, інфікованих генотипом 1a, та 100% у пацієнтів, інфікованих генотипом 1b. Дослідження TURQUOISE III підтвердило ефективність цієї комбінації при циротиці генотипу 1b, знову ж із коефіцієнтом SVR 100%, протягом 12 тижнів лікування без застосування рибавірину [25].
Рекомендації AFEF та EASL щодо цієї комбінації полягають у застосуванні 12 тижнів лікування без рибавірину у всіх пацієнтів з генотипом 1b, 12 тижнів з рибавірином у пацієнтів з генотипом 1a без цирозу та 24 тижнів з рибавірином у пацієнтів із циротиками генотипу 1a, які не змогли попереднє лікування.
Дослідження GARNET, представлене під час європейської консенсусної конференції у вересні 2016 року, надало додаткову рекомендацію. У 166 пацієнтів, які не отримували цирозу генотипу 1b (F0-F3), які не отримували лікування протягом 8 тижнів цією комбінацією, коефіцієнт SVR становив 97%. Тринадцять із 15 пацієнтів з F3 досягли SVR [2]. Отже, ця коротка тривалість 8 тижнів лікування без рибавірину, згідно з EASL, може застосовуватися до пацієнтів генотипу 1b, що не застосовувались до попереднього лікування та не були циротичними, з резервом для пацієнтів з показником фіброзу F3 [2].
Парітапревір/р/Омбітасвір (Вієкіракс ®): 2D
Це асоціація Paritaprevir/r
/ Омбітасвір або Viekirax®, отримані з попереднього, але спрощеного, дуже ефективні для генотипу 4. Дослідження фази 3 показали рівень SVR 100% у нециротичних та 96% у циротичних з тривалістю лікування 12 тижнів у комбінації з рибавірином [26, 27].
Елбасвір + Гразопревір (Zepatier®)
Ця комбінація Елбасвір + Гразопревір або Зепатієр® отримала на початку 2017 року дозвіл на продаж для лікування всіх пацієнтів генотипу 1 та 4. У дослідженні фази III C-EDGE показники SVR у пацієнтів, які не отримували генотип 1 протягом 12 тижнів, становили 95 %, 92% у пацієнтів з генотипом 1a та 99% у пацієнтів з генотипом 1b без впливу існування цирозу [28]. Невдалі пацієнти отримували цю комбінацію протягом 12-16 тижнів. СВР становив 97% у пацієнтів, які отримували таке лікування протягом 16 тижнів рибавірином. Показники SVR становили від 94% до 95% для інших комбінацій [29, 30]. Однак у пацієнтів із недостатністю генотипу 1b, які протягом 12 тижнів лікувались без рибавірину, СВВ становив 100%. 12-тижнева стратегія без рибавірину, як видається, підходить для пацієнтів з недостатністю генотипу 1b. На відміну від цього, для пацієнтів з відмовою генотипу 1а продовження лікування рибавірином до 16 тижнів може бути пов’язане з користю у разі відмови та/або цирозу [29, 30].
Адміністрація з харчових продуктів і медикаментів (FDA) висловила позитивний висновок щодо використання комбінації Гразопревір + Елбасвір протягом 12 тижнів у пацієнтів з генотипом 1b. Для пацієнтів з генотипом 1a FDA рекомендує провести тестування на асоційовані з резистентністю заміни: SAR проти NS5A перед використанням комбінації Гразопревір + Елбасвір. Якщо відсутні коефіцієнти питомого поглинання, FDA рекомендує ту саму схему лікування, що і для пацієнтів з генотипом 1b. Для SAR проти NS5A FDA рекомендує гразопревір + елбасвір + рибавірин протягом 16 тижнів. Оскільки пошук SARs ще не є звичайною методикою, для AFEF здавалося доцільним лікувати всіх пацієнтів з генотипом 1а комбінацією Гразопревір + Елбасвір + рибавірин протягом 16 тижнів [1]. EASL рекомендує, за відсутності досліджень щодо SAR, врахувати поріг вірусного навантаження 800 000 МО/мл для пацієнтів генотипу 1a, щоб розрізнити тих, хто повинен отримувати цю комбінацію протягом 12 тижнів без рибавірину (вірусне навантаження 800 000 МО/мл ) [2].
Софосбувір + Велпатасвір (Епклюза)
Особливі випадки
Споживачі наркотиків
ВІЛ-ВГС коінфекція
Пацієнти з важкою нирковою недостатністю або гемодіалізом
Французька асоціація
з Безперервна медична освіта
в Гепато-гастро-ентерологія