Нова терапія CAR-T, ефективна при лікуванні розсіяної мієломи - звіт про виклик
Зовнішній вигляд нормальних та тренованих Т-лімфоцитів, що відповідають вимогам ЗКД
Терапія CAR-T (химерні антигенпрезентативні Т-лімфоцити), спрямована проти антигену дозрівання В-клітин (BCMA), викликала повну і тривалу відповідь у пацієнтів з рецидивом множинної мієломи та рефрактерною до інших методів лікування. Результати були отримані в клінічному випробуванні фази I та представлені в New England Journal of Medicine.
З 33 пацієнтів, які отримували терапію CAR-T, орієнтовану на BCMA (так званий bb2121), 85% отримали сприятливу відповідь, в тому числі 45% мали повну відповідь (36% мали стійку повну відповідь, а 9% мали подальший рецидив). Медіана тривалості відповіді становила 10,9 місяців і виживання без прогресування захворювання було 11,8 місяців.
"Відтепер усі методи терапії CAR-T, розроблені для розсіяної мієломи, називатимуться цим еталоном. Питання в 1 мільйон доларів, або навіть більше, враховуючи вартість цих методів лікування, пов’язане зі стійкістю відповіді. На даний момент ще рано говорити, що пацієнти виліковуються, але було б неймовірно, якби ми змогли дати пацієнтам кілька років, коли вони більше не потребують лікування.", зазначено Професор, доктор Сара Голштейн, Департамент онкології та гематології Університету Небраски, США, який не брав участі у дослідженні.
Наступним кроком є перевірка, чи дає терапія CAR-T ще кращі відповіді, ніж терапія, що використовується в даний час як лікування першої лінії. В даний час проводяться дослідження з оцінки терапії bb2121 та іншої терапії проти BCMA CAR-T.
Опис дослідження
Вступили до клінічного випробування I фази 36 пацієнтів з рецидивом множинної мієломи і рефрактерним до принаймні трьох інших ліній лікування (включаючи імуномодулюючий засіб - леналідомид та інгібітор протеасоми - бортезоміб).
Джерело фото: село інвестора
Терапевтична процедура складалася з вилучення Т-клітин з тіла пацієнта (клітини, які природно борються з агресією, такими як інфекції або рак). За допомогою інактивованого вірусу Т-клітини були перепрограмовані за допомогою генної інженерії для експресії рецепторів химерного антигену (CAR), здатних точно розпізнавати антиген BCMA на поверхні ракових клітин. До інфузії клітин CAR-T пацієнти отримували хіміотерапевтичний режим із застосуванням флударабіну та циклофосфаміду для виснаження лімфоцитів.
На фазі нарощування дози пацієнти отримували дози bb2121 в діапазоні від 50 × 10 6 до 800 × 10 6, так що подальші дози підтримувались на рівні 150 × 10 6 - 450 × 10 6. Весь процес збирання клітин, генетичної модифікації та реінтродукції клітин в організм був успішно завершений у всіх 36 пацієнтів. Троє з них показали прогресування захворювання до реінтродукції клітин, тому вони більше не отримували терапію CAR-T. Однією з проблем є тривалий проміжок часу, необхідний для розробки терапії, саме тому інколи стан пацієнтів значно погіршується, і вони більше не можуть отримати користь від лікування.
Побічні реакції 3 або 4 ступеня були переважно гематологічними: нейтропенія (85%), лейкопенія (58%), тромбоцитопенія (45%), анемія (45%). Синдром вивільнення цитокінів (системна реакція, спричинена активацією та проліферацією CAR-T-клітин, що проявляється лихоманкою та грипоподібними симптомами) була присутня у 76% пацієнтів, з них 70% випадків були 1 або 2 ступеня, а решта 6% клас 3 і відпускається через 24 години. У 39% пацієнтів це було зафіксовано неврологічна токсичність ступінь 1 або 2, а також 4 ступінь, оборотна неврологічна подія.
"Порівняння досліджень важко здійснити через різницю: сукупність, включена в дослідження, техніка отримання CAR-T, дозування, класифікація токсичних ефектів тощо. Однак, результати, отримані терапією bb2121, показують сприятливий профіль безпеки", Зазначили основні автори дослідження.
Множинна мієлома та роль BCMA у цілеспрямованому лікуванні захворювання
Множинна мієлома - це рак крові та друга найпоширеніша форма гематологічного раку. Хвороба залишається невиліковною для більшості пацієнтів, хоча терапевтичних варіантів існує безліч. Прогноз несприятливий, особливо при рефрактерних, рецидивуючих та цитогенетичних формах із високим ризиком, які меншою мірою корисні від стандартних варіантів лікування.
Здатність імунної системи сприятливо втручатися в боротьбу з множинною мієломою спостерігалася тривалою ремісією пацієнтів, яким була проведена алогенна трансплантація стовбурових клітин та інфузія лімфоцитів донору. Однак використання цих методів лікування обмежене через пов'язану з ними токсичність. Інші імунотерапії, що застосовуються для лікування мієломи, - це моноклональні антитіла, схвалені FDA, даратумумаб та елотузумаб.
Успіх терапії CAR-T у лікуванні рефрактерної та рецидивуючої форми дифузної великоклітинної В-клітинної лімфоми (DLBCL) та гострого та хронічного лімфолейкозу сприяв розвитку цієї терапії множинної мієломи. Ключовим фактором у розробці ефективної терапії CAR-T є вибір правильної мішені - поверхневого антигену, який відсутній у нормальних клітинах.
BCMA є членом сімейства факторів некрозу пухлини, який в основному експресується нормальними та злоякісними плазматичними клітинами, а також деякими зрілими В-клітинами. BCMA не експресується гемопоетичними стовбуровими клітинами або негематологічними клітинами. Таким чином, це потенційна мішень при розсіяній мієломі. Хоча BCMA рівномірно експресується більшістю злоякісних клітин мієломи, інтенсивність експресії різниться у пацієнтів.
Дослідження, проведене доктором Джеймсом Н. Кочендерфером та його колегами з Національного інституту раку в Бетесді, штат Меріленд, показало, що ступінь експресії BCMA не впливала на реакцію на лікування. Частота відповіді була однаковою у пацієнтів з антигенною експресією нижче 50% та пацієнтами з експресією 50% і більше.