Нові розробки в терапії цукрового діабету 2 типу агоністами GLP-1

Роланд Бюттнер, Регенсбург, та Л. Корнеліус Боллхаймер, Нюрнберг

Терапія діабету 2 типу в останні роки була доповнена групою агоністів GLP (глюкагоноподібного пептиду) 1, які посилюють ефект інкретину. З вересня 2011 року перший агоніст GLP-1, який був схвалений для клінічного застосування, випускається у новій лікарській формі, яку потрібно вводити лише підшкірно один раз на тиждень, а не двічі на день, як раніше. Цей огляд представляє фармакологію, ефективність та безпеку нового препарату та порівнює його з альтернативною речовиною ліраглутид з огляду на його клінічну цінність у терапії діабету. Крім того, подано перспективу щодо розробки нових агоністів GLP-1.
Медикаментозна терапія 2012; 30: 109-20.

Зростаюча поширеність цукрового діабету 2 типу, однієї з найважливіших заможних хвороб у західному світі, означає зростаючу проблему як для повсякденної практики, так і для системи охорони здоров’я: близько 9% усіх німців вже знають цукровий діабет 2 типу; Крім того, можна припустити темну цифру в аналогічному процентному діапазоні та високу частку людей з так званим переддіабетом (за визначенням або порушення толерантності до глюкози, або порушення рівня глюкози натще від 100 до 125 мг/дл) [1].

Необхідна раціональна терапія цукрового діабету 2 типу повинна базуватися на патогенезі, щоб ефективно та з невеликою кількістю побічних ефектів керувати гострими ускладненнями та уникнути довготривалого пошкодження. Застосовуючи модифікацію способу життя як базову терапію та звичайні пероральні протидіабетичні засоби (метформін, сульфонілсечовини, глініди, тіазолідиндіони [глітазони], сповільнювачі розсмоктування), але також і після початку інсулінотерапії, діабетична метаболічна ситуація часто недостатньо коригується. З іншого боку, сульфонілсечовини та інсулін (аналоги) можуть призвести до збільшення ваги та спричинити гіпоглікемію.

Десятиліттями відомо, що так званий інкретиновий ефект, тобто більш сильна стимуляція секреції бета-клітинного інсуліну після перорального прийому вуглеводів порівняно з еквівалентним внутрішньовенним введенням глюкози, зменшується у пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу (рис. 1). Отже, за останні роки було розроблено кілька варіантів терапії, які імітують або посилюють цей позитивний вплив власних інкретинів організму - і тут особливо глюкагоноподібного пептиду-1 (GLP-1) - на метаболізм глюкози. Цей огляд представляє нові результати щодо фармакології та клінічного застосування агоністів GLP-1, затверджених у Німеччині. Тут акцент робиться на ексенатиді (Bydureon ®), який випускається у відсталій формі для щотижневих підшкірних ін’єкцій з вересня 2011 року, та ліраглутид, що вводиться один раз на добу (Victoza ®). Також подано короткий огляд нових агоністів GLP-1 у клінічних випробуваннях. Старіший невідкладений екзенатид (Byetta ®) лише коротко обговорюється нижче як основа та речовина для порівняння нового препарату тривалої дії; більш точне подання можна знайти, наприклад, у [2].

Рис. 1. Інкретинна дія (= сильніша стимуляція бета-клітинної секреції інсуліну після перорального прийому вуглеводів порівняно з еквівалентним внутрішньовенним введенням глюкози) у здорових добровольців та у пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу.

Механізм дії агоністів GLP-1

GLP-1, що виділяється з L-клітин тонкої кишки (особливо клубової кишки) внаслідок харчового стимулу, має велике значення для регуляції метаболізму глюкози (рис. 2). GLP-1 стимулює ранню глюкозозалежну секрецію інсуліну (основа інкретинового ефекту) і пригнічує - протиінсулінодіючу - секрецію глюкагону з альфа-клітин острівців Лангерганса. Додаткові ефекти підшлункової залози - це гальмування спорожнення шлунка та центральне пригнічення почуття апетиту з ефектом схуднення. На моделі культури тварин/клітин також було описано посилену проліферацію бета-клітин за допомогою GLP-1 (агоністи); клінічне значення цих висновків досі незрозуміле.

Рис. 2. Вплив інкретинів GLP-1 (глюкагоноподібний пептид-1) та GIP (глюкозозалежний інсулінотропний пептид), що секретуються слизовою оболонкою тонкої кишки в результаті харчового стимулу

GLP-1 розщеплюється ферментом дипептидилпептидаза IV (DPP-IV) з періодом напіввиведення декількох хвилин. Фармакологічно використовувані агоністи GLP-1 в принципі розвивають ті самі ефекти, що і GLP-1, але стійкі до DPP-IV внаслідок модифікації їх хімічної структури. Речовини ексенатид та ліраглутид схвалені для лікування цукрового діабету 2 типу в Німеччині; подальші препарати проходять клінічне випробування.

фармакологія

Ексенатид

Ексенатид - це біоінженерний варіант екзендіну-4, поліпептиду, що міститься в слині американської ящірки Гіла. Він має приблизно 50% гомології до людського GLP-1 і активує рецептор людського GLP-1 з відповідними фізіологічними ефектами. Пікова концентрація в плазмі досягається приблизно через дві години після підшкірної ін’єкції препарату, що не відкладається (Byetta ®); середній період напіввиведення з плазми становить 2,4 години. Розщеплення ексенатиду відбувається переважно нирковим шляхом шляхом клубочкової фільтрації та протеолізу [35].

Наразі Ex (ow) затверджено лише в Німеччині у поєднанні з пероральними протидіабетичними засобами (метформін, сульфонілсечовини, піоглітазон) [36]. Щодо препарату з нетривалим вивільненням (Byetta ®), європейський орган з затвердження надав схвалення 19 березня 2012 року на комбінацію з базальним інсуліном з або без метформіну та/або піоглітазону у дорослих діабетиків 2 типу, які не досягли належного контролю рівня цукру в крові за допомогою цих речовин [41 ].

Ліраглутид

Ліраглутид - це синтетичний поліпептид з 97% гомологією послідовності до активного людського GLP-1. Замінюючи амінокислоту в положенні 34 та поєднуючи її з пальмітиновою кислотою, утворюється резистентна до DPP-IV молекула, яка стимулює рецептор GLP-1 та має відповідні ефекти. Зв’язування жирних кислот спричиняє уповільнене всмоктування та високе зв’язування білка в циркуляції. Максимальна концентрація в плазмі досягається через 8-12 годин після прийому; період напіввиведення становить близько 13 годин. Деградація відбувається ферментативно, лише з невеликою екскрецією метаболітів із сечею та стільцем [35].

У Німеччині ліраглутид доступний для підшкірних ін’єкцій один раз на день у дозі від 1,2 до 1,8 мг/добу під торговою назвою Victoza® у поєднанні з метформіном та/або сульфонілсечовинами або з метформіном та тіазолідиндіоном у разі відмови попереднього моно - або затверджена комбінована терапія. З листопада 2011 року інсулін детемір (Левемір ®) також може застосовуватися в комбінації з ліраглутидом.

Ефективність та безпека подовженого вивільнення ексенатиду та ліраглутиду

Доступні вичерпні дані з навчальних програм фази III щодо ефективності та терапевтичної безпеки нової відсталої форми ексенатиду та ліраглутиду:

У програмі дослідження ТРИВАЛОСТЬ сповільнений ексенатид - в монотерапії та в комбінованій терапії - порівнювали з невідсталим екзенатидом та іншими протидіабетичними засобами (ситагліптин, піоглітазон, інсулін гларгін, метформін, ліраглутид) з точки зору його ефективності та безпеки. Обстежені колективи пацієнтів були типовими для діабетологічної практики із середнім індексом маси тіла (ІМТ) від 32 до 33 кг/м 2 і середнім значенням HbA1c 8,3%.
У програмі дослідження LEAD ліраглутид - в монотерапії та в комбінованій терапії - порівнювали з іншими протидіабетичними засобами (розиглітазон, глімепірид, інсулін гларгін, ексенатид, ситагліптин) або плацебо. Група пацієнтів у дослідженнях LEAD також відповідала типовій групі пацієнтів із середнім значенням HbA1c 8,4%, тривалістю діабету від 6 до 8 років та середнім ІМТ 32 кг/м2.

Огляд схем досліджень найбільших рандомізованих та контрольованих досліджень фази III наведено в таблиці 1.

Таблиця 1. Дослідження фази III щодо відсталого екзенатиду (Ex (ow)) у монотерапії та комбінованій терапії за програмою вивчення DURATION * та щодо ліраглутиду в монотерапії та комбінованій терапії за програмою LEAD **

(ТРИВАЛІСТЬ: Застосування терапії діабету: дослідження змін рівня А1с, ваги та інших факторів шляхом втручання з ексенатидом один раз на тиждень):