Нові терапевтичні варіанти раку легенів
Нільс Рейнмут і Майкл Томас, торакальна клініка Університетської лікарні Гейдельберга.
Рак легенів є найпоширенішою причиною смерті чоловіків у Німеччині та третьою за частотою у жінок (після пухлин молочної залози та колоректальної карциноми). На додаток до нікотину, іншими шкідливими речовинами, такими як азбест, радон, смола, нафта, хромати та нікель, а також певна генетична детермінація, як відомо, є факторами ризику. Гістологічно диференціюють дрібноклітинну (приблизно 20% карцином легенів) та недрібноклітинну пухлину, останню додатково диференціюють на плоскоклітинний рак, аденокарциному та великоклітинну/недиференційовану карциному. Внаслідок локально відсталого зростання або в результаті наявних віддалених метастазів пухлина не діє у понад 60% пацієнтів на момент постановки діагнозу [1]. Тому прогноз загальний поганий; середня 5-річна виживаність недрібноклітинного раку легенів (НМРЛ) на всіх стадіях пухлини становить 10% [1].
Інгібітори EGFR тирозинкінази
За допомогою ІТК Гефітиніб та Ерлотиніб у клінічних дослідженнях було випробувано дві речовини, які досягли надзвичайно позитивних результатів у доклінічних дослідженнях, включаючи значне зменшення проліферації та міграції пухлинних клітин, а також посилення апоптозу клітин карциноми легенів [4]. Після спочатку також дуже обнадійливих результатів клінічних досліджень фази II, у кількох дослідженнях фази III не вдалося продемонструвати суттєвого покращення загальної виживаності з додатковим введенням ерлотинібу або гефітинібу до комбінованої хіміотерапії, що містить платину, за підходом першої лінії (розглянуто в [7, 8-го]). На відміну від цього, порівняння між монотерапією ерлотинібом та плацебо у великому дослідженні фази III (BR-21) у 731 пацієнта з метастатичним або локально запущеним недрібноклітинним раком легенів, який прогресував після принаймні однієї хіміотерапії, показало значну перевагу для ерлотинібу Загальна виживаність (6,7 проти 4,7 місяців, с.1
Гефітиніб тестували у дослідницькому підході, подібному до того, що застосовувався у дослідженні BR-21, на 1692 пацієнтах з прогресуючим недрібноклітинним раком легенів (ISEL). На відміну від дослідження з ерлотинібом, загального виживання гефітинібу не було значно покращено порівняно із супутньою підтримуючою терапією (5,4 проти 5,1 місяця, р = 0,087) [10], що призвело до інтенсивних обговорень проекту дослідження, таких як Набір більшої кількості пацієнтів з поганою реакцією на попередні режими терапії як можлива причина різних результатів дослідження (часткова або повна ремісія як найкраща відповідь на попередню хіміотерапію у дослідженні BR21 38% рекрутованих пацієнтів; ISEL 18%).
В іншому дослідженні III фази (INTEREST), яке було представлено на цьогорічній Всесвітній конференції з раку легенів (WCLC), аналогічна загальна виживаність гефітинібу (250 мг/добу) була досягнута у 1466 пацієнтів з недрібноклітинним раком легенів при підході другої лінії. Продемонстровано кращу переносимість та вищу якість життя у порівнянні з доцетакселом, схваленою хіміотерапією другого ряду (середня виживаність гефітинібу 7,6 місяця; для доцетакселу 8 місяців) [11]. У підгрупі пацієнтів з EGFR FISH позитивними пухлинами, які продемонстрували особливо добру реакцію та загальну виживаність у дослідженні BR21 [12], не було кращого виживання з гефітинібом, ніж з доцетакселом. Пацієнти з мутацією EGFR продемонстрували кращу загальну виживаність в обох групах терапії, ніж загальна популяція дослідження без значної переваги терапії гефітинібом [11].
Гефітиніб та ерлотиніб мають загальне щоденне пероральне застосування. Елімінація відбувається після печінкового метаболізму за допомогою механізму цитохрому Р. Зазвичай терапія добре переноситься пацієнтами. Значні побічні ефекти депресивного стану кісткового мозку виникають рідко. Основна увага приділяється розвитку вугроподібної висипки (головним чином у зоні декольте та обличчя) та діареї, яка може виникати до 25-75% та 10-50% випадків. Середній час до появи висипу становить 8 днів (середній пронос розвивається протягом 12 днів). Зміни, схожі на вугрі, як правило, мають сухість шкіри та свербіж і часто легко піддаються локальній терапії. У важких випадках необхідне зменшення дози або перерва в терапії. Серйозні побічні ефекти, такі як інтерстиціальна пневмонія, виникають рідко (2
EGFR антитіла
Як альтернативу малим молекулам EGFR TKI, було розроблено гуманізоване моноклональне антитіло проти позаклітинного домену зв'язування ліганду EGFR (Cetuximab, Erbitux®). У разі позитивних даних у комбінації з іринотеканом щодо колоректальної карциноми [13], що призвело до схвалення терапії EGFR-позитивних колоректальних карцином у поєднанні з іринотеканом після попередньої терапії іринотеканом, застосування при НДКРЛ у комбінації з цисплатином та винорелбіном Випробувано підхід першої лінії. Цетуксимаб вводять внутрішньовенно один раз на тиждень. Оскільки, крім шкірних реакцій (аналогічних описаним для EGFR TKI), часто виникають реакції гіперчутливості (такі як лихоманка, озноб, нудота та задишка) на антитіло, пацієнти повинні отримувати принаймні один антигістамінний препарат як премедикацію.
Інгібітори мульти-тирозинкінази
Були розроблені різні дрібномолекулярні речовини, які одночасно інгібують декілька різних рецепторів з активністю тирозинкінази, так звані інгібітори мульти-тирозинкінази або інгібітори багатоцільової спрямованості. Всі речовини все ще перебувають у клінічній або доклінічній розробці. Деякі інгібітори будуть коротко обговорені як приклади.
Можливі біомаркери терапії проти VEGF
Порівняно з EGFR-TKI, з клінічних досліджень існує мало даних про можливі предиктори терапії проти VEGF. У 166 пацієнтів у дослідженні ECOG4599 різні маркери (VEGF, bFGF, s-ICAM, E-селектин) оцінювались у сироватці крові пацієнта до та через 7 тижнів після початку терапії та були представлені на щорічному конгресі ASCO 2006 [31]. Знижена концентрація s-ICAM (дисплей: